„Wachhund“-Proteine enthüllen überraschende Verbindungen zwischen der Huntington-Krankheit und anderen Hirnerkrankungen

DNA/RNA-bindende Proteine, eine spezielle Art von Proteinen, die die genetischen Anweisungen in Gehirnzellen „bewachen“, sind bekanntermaßen wichtig bei Krankheiten wie Alzheimer und Motoneuron-Krankheit. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass diese Proteine auch bei der Huntington-Krankheit eine Schlüsselrolle spielen – und zu neuen Behandlungsoptionen führen könnten.

Ein bekanntes Thema: Tod durch Protein

Menschen sind geborene Recycler – und das nicht nur bei den Dingen, die wir in umweltfreundliche Behälter werfen. Wir recyceln Ideen, wie die Neuinterpretation von Hamlet als Der König der Löwen, oder von Romeo und Julia als West Side Story.

Interessanterweise entdecken Wissenschaftler nun, dass unser Körper genau dasselbe tut – besonders wenn es um Hirnerkrankungen geht. In den letzten Jahren ist immer deutlicher geworden, dass Gehirnzellen nur wenige Hauptwege haben, um krank zu werden und abzusterben – und um auf Unwohlsein zu reagieren. Darüber hinaus scheint es, dass diese Mechanismen bei vielen verschiedenen Hirnerkrankungen wiederverwendet und recycelt werden.

Eine der häufigsten Arten, wie ein Neuron erkranken kann, betrifft Proteine, die molekularen Maschinen der Zelle. Proteine erledigen alles, von der Energieverarbeitung bis zur Aufrechterhaltung der Zellform. Bei vielen Hirnerkrankungen gehen Proteine kaputt und erfüllen ihre Aufgaben nicht mehr richtig. Wenn die Aufgabe des Proteins wichtig war – oder wenn das defekte Protein andere Proteine bei der Ausführung ihrer Aufgaben behindert – dann können Neuronen erkranken und absterben.

Oberflächlich betrachtet scheint die Lösung dieses Problems klar: das defekte Protein reparieren, damit es seine Aufgabe wieder erfüllen kann. Es sei denn, man arbeitet mit einer Erkrankung wie der Huntington-Krankheit, bei der die genaue genetische Ursache in allen Fällen bekannt ist; dann kann das überraschend schwierig sein. Eine durchschnittliche Gehirnzelle hat viele Tausende verschiedener Proteine, daher kann es ein kniffliges Problem sein, dasjenige zu identifizieren, das bei einer bestimmten Krankheit repariert werden muss.

DNA/RNA-bindende Proteine: Die Wachhunde der DNA

Neue Forschungsergebnisse einer Gruppe kanadischer Wissenschaftler, die herausfinden wollten, was bei der Huntington-Krankheit schiefläuft, haben die Bedeutung eines speziellen Proteintyps, der „DNA/RNA-bindende Proteine“ genannt wird, hervorgehoben. Darüber hinaus hat diese Forschung faszinierende neue Verbindungen zwischen der Huntington-Krankheit und anderen Hirnerkrankungen aufgezeigt.

Normalerweise wirken DNA/RNA-bindende Proteine wie ein Wachhund, der die genetischen Anweisungen einer Gehirnzelle schützt. Indem sie sich mit spezifischen genetischen Botschaften verbinden, können DNA/RNA-bindende Proteine steuern, welche Anweisungen Gehirnzellen ihren anderen Protein-Arbeitern geben. Das bedeutet, dass DNA/RNA-bindende Proteine extrem wichtig sind, da sie leicht beeinflussen können, was in einer Gehirnzelle geschieht.

Ein wichtiger Punkt bei DNA/RNA-bindenden Proteinen ist, dass sie normalerweise nur im Zellkern (d.h. der Kommandozentrale) einer Zelle zu finden sind, wo sie leichten Zugang zu den genetischen Anweisungen haben, die sie bewachen sollen. Bei der HD und anderen Hirnerkrankungen entweichen DNA/RNA-bindende Proteine jedoch aus den Grenzen des Zellkerns und bewegen sich frei im Rest der Zelle.

Wir können uns dieses „Entweichen“ ähnlich vorstellen wie das, was passiert, wenn der Wachhund Rex Ihres Nachbarn aus seinem Garten ausbricht: Sobald Rex nicht mehr dort eingesperrt ist, wo er sein soll, läuft er Amok und terrorisiert die Nachbarschaft. Um die Nachbarschaft wieder zur Normalität zurückzuführen, muss Ihr Nachbar Rex einfangen oder ihn von vornherein am Ausbrechen hindern.

Auf genau dieselbe Weise glauben einige HD-Forscher, dass das Verhindern des Entweichens von DNA/RNA-bindenden Proteinen aus dem Zellkern und deren freie Bewegung im Rest der Zelle das Absterben von Gehirnzellen bei HD stoppen könnte.

Wie testet man diese Idee im Labor?

Um diese Idee zu testen, schufen Forscher unter der Leitung von Dr. J. Alex Parker von der Universität Montreal, Québec, Labortiere, die bestimmte Aspekte der HD modellieren. Sie manipulierten Würmer und Mäuse genetisch, um ihnen das überlange Huntingtin-Gen zu verleihen, das bei jedem Patienten mit Huntington-Krankheit vorkommt. Diese Tiere entwickeln zelluläre und Verhaltensanomalien, wie hohe Raten des Gehirnzelltods und eine veränderte Berührungsempfindlichkeit, die nach Ansicht der Wissenschaftler Aspekte der menschlichen Krankheit nachahmen.

Parkers Team nutzte diese Tiere dann, um zu untersuchen, ob ein Eingreifen in zwei spezifische DNA/RNA-bindende Proteine diese zellulären und Verhaltensanomalien verhindern könnte. Die Namen dieser beiden Proteine (TDP43 und FUS) sind nicht besonders wichtig; wichtig ist, dass diese Proteine bekanntermaßen bei menschlicher HD aus dem Zellkern entweichen.

TDP43 und FUS wurden teilweise für diese Studie ausgewählt, weil sie kürzlich als an zwei anderen Hirnerkrankungen beteiligt befunden wurden – frontotemporale Demenz und Motoneuron-Krankheit (auch bekannt als Lou-Gehrig-Krankheit und ALS).

Was haben sie herausgefunden?

Beginnend bei den Würmern, griffen die Wissenschaftler zuerst in die beiden DNA/RNA-bindenden Proteine ein, indem sie die normalen Proteine durch verschiedene, nicht funktionale Versionen ersetzten. In unserer Wachhund-Analogie wäre das so, als würde man Rex durch einen Zwergpudel ersetzen. Selbst wenn der Pudel entweicht, wird er wahrscheinlich kein Chaos in der Nachbarschaft anrichten.

Sie fanden heraus, dass dieser Proteinaustausch die Anomalien verhinderte, die normalerweise bei den HD-Würmern auftraten, obwohl das mutierte Huntingtin-Protein noch vorhanden war. Das deutet darauf hin, dass eine Interaktion zwischen mutiertem Huntingtin und den normalen DNA/RNA-bindenden Proteinen erforderlich ist, damit Schäden entstehen.

Um weitere Beweise dafür zu liefern, dass ein Eingreifen in DNA/RNA-bindende Proteine bei HD hilfreich sein könnte, wandten sich die Wissenschaftler als Nächstes einigen HD-Modellmäusen zu. In Gehirnzellen dieser Mäuse verwendeten sie eine clevere Technik, um die beiden DNA/RNA-bindenden Proteine vollständig zu eliminieren. Kurz gesagt, die Wissenschaftler verhinderten die Herstellung der Proteine – was bedeutet, dass sie theoretisch nicht vorhanden sein konnten, um in den Gehirnzellen der Mäuse Schaden anzurichten.

In unserer Wachhund-Analogie wäre dies gleichbedeutend damit, Rex‘ Vater zu kastrieren, damit Rex niemals geboren werden könnte. Ein Hund, der nicht existiert, kann eine Nachbarschaft schlecht terrorisieren.

Erfreulicherweise fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Verhinderung der Herstellung dieser Proteine das Absterben der Gehirnzellen der Mäuse aufgrund ihres überlangen Huntingtin-Gens verhinderte.

Aus diesen Experimenten schlossen die Forscher, dass die beiden von ihnen untersuchten DNA/RNA-bindenden Proteine an der HD beteiligt sein könnten. Ferner schlugen sie vor, dass ein Eingreifen in diese Proteine neue therapeutische Wege für die HD-Behandlung eröffnen könnte.

Was bedeutet das also für die HD?

Es ist eine aufregende Nachricht, dass ein Eingreifen in zwei spezifische DNA/RNA-bindende Proteine HD-Modelle verbessert. Diese Erkenntnisse helfen uns zu verstehen, wie die Huntington-Krankheit zum Absterben von Gehirnzellen führt – was potenziell zur Entwicklung neuer Therapeutika führen könnte, die von der HD-Gemeinschaft so dringend benötigt werden.

Und da die beiden von den Wissenschaftlern untersuchten DNA/RNA-bindenden Proteine auch bei frontotemporaler Demenz und ALS wichtig sind, schafft diese Forschung eine neue Verbindung zwischen der Huntington-Krankheit und diesen anderen Hirnerkrankungen. Auch wenn diese anderen Krankheiten derzeit genauso unheilbar sind wie HD, bedeutet diese Verbindung, dass Wissenschaftler einen Teil der im Kontext anderer Krankheiten durchgeführten Forschung recyceln können, um einen Vorsprung bei der Aufklärung dessen zu gewinnen, was mit diesen Proteinen bei HD schiefläuft.

Und es funktioniert in beide Richtungen – die Huntington-Krankheit, deren genetische Ursache bekannt ist, kann nun als Modell verwendet werden, um die Funktion dieser DNA/RNA-bindenden Proteine auf eine Weise zu untersuchen, die Forschern helfen könnte, andere Krankheiten zu verstehen.

Natürlich ist es wichtig zu bedenken, dass frühe wissenschaftliche Ergebnisse immer mit Vorsicht zu genießen sind. Erstens untersuchten die Forscher hier Tiermodelle der HD (nicht Menschen), daher gibt es noch viel zu tun, um zu zeigen, dass dieselben Proteine auch beim Menschen wichtig sind. Zweitens, selbst wenn DNA/RNA-bindende Proteine eine wichtige Rolle bei der menschlichen HD spielen, erfordert die Entwicklung von Medikamenten, die auf diese Proteine abzielen, viel Zeit und Ressourcen und ist daher noch weit davon entfernt, praktikable Optionen in der Klinik zu sein.

Dennoch stellen diese Erkenntnisse eine neue Forschungsrichtung dar – und eine spannende Gelegenheit für Forscher aus verschiedenen Krankheitsbereichen, sich gegenseitig zu helfen – in unseren Bemühungen, herauszufinden, wie die Huntington-Krankheit Neuronen schädigt und neue therapeutische Ziele zu identifizieren.

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• Artikel von Tauffenberger und Kollegen in Human Molecular Genetics (Open Access)