Färben, um das Sterben zu verhindern? Methylenblau nützt Mäusen mit Huntington-Krankheit

Eines der Kennzeichen der Huntington-Krankheit ist die Bildung von Proteinklumpen in Gehirnzellen. Es ist nicht klar, ob diese Proteinansammlungen die Krankheit verursachen, aber eine Behandlung mit einem blauen Farbstoff, der die Klumpen auflöst, hat nun gezeigt, dass sie den Symptombeginn in einem HD-Mausmodell verzögert. Was kommt als Nächstes für dieses Medikament, das Augen und Urin der Patienten blau färbt?

Etwas Altes, etwas Blaues

Methylenblau ist ein Farbstoff, der viele Anwendungen hat. In der Medizin wird er seit über 100 Jahren zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die von Malaria bis zu Harnwegsinfektionen reichen.

Ein Grund, warum es zur Behandlung so vieler Dinge eingesetzt wird, könnte sein, dass es viele biologische Wirkungen hat. Methylenblau kann als Antioxidans wirken, Zellen vor oxidativem Schaden schützen, und es gibt einige Hinweise darauf, dass es Zellen helfen kann, alte Proteine zu entfernen, die sie nicht mehr benötigen. Es kann auch verhindern, dass Proteine aneinanderkleben.

Laut neuen Forschungen an Zellen, Fruchtfliegen und Mäusen könnte Methylenblau auch das Potenzial haben, Schäden bei der Huntington-Krankheit zu verhindern. Diese Studie legt nahe, dass die Fähigkeit von Methylenblau, das Verklumpen von Proteinen zu blockieren, hier wichtig ist.

Eine klebrige Angelegenheit

Um das Problem mit klebrigen Proteinen zu verstehen, gehen wir zurück zu den Grundlagen.

Woher kommen Proteine? Von einem schönen, saftigen Steak, richtig? Es stimmt, dass wir Proteine über unsere Nahrung aufnehmen, aber unser Körper zerlegt die Proteine dann in winzige Bausteine, die bereit sind, zu den exakten Proteinen zusammengesetzt zu werden, die wir benötigen.

Um zu entscheiden, wie die Bausteine wieder zusammengesetzt werden sollen, um all die chemischen Maschinen zu bilden, die sie zum Funktionieren benötigen, konsultieren unsere Zellen ihre Gene. Gene, die aus DNA bestehen, fungieren als Rezepte oder Anweisungen.

Das Gen, das die Huntington-Krankheit verursacht, ist ein Rezept für ein Protein namens Huntingtin. Patienten, die eine expandierte oder mutierte Form des HD-Gens tragen, produzieren ein expandiertes oder mutiertes Huntingtin-Protein.

Wir sind uns nicht ganz sicher, wie genau das expandierte Huntingtin-Protein Schaden anrichtet, aber eines seiner Markenzeichen ist, dass es zusammenklebt und Proteinklumpen in den Gehirnzellen der Patienten bildet. Wissenschaftler nennen die Klumpen „Aggregate“, weil es beeindruckender klingt.

Aggregate verschiedener Proteine werden bei Patienten mit anderen Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson gefunden. Wenn also mutiertes Huntingtin Aggregate bildet und die Aggregate bei neurodegenerativen Krankheiten gefunden werden, dann müssen die Aggregate die Krankheit verursachen, richtig?

Nun, wenn dir jemand sagen würde, dass Feuerwehrautos immer bei Bränden gefunden werden, wärst du im Irrtum, zu schlussfolgern, dass Feuerwehrautos Brände verursachen. Die Wahrheit ist, dass Wissenschaftler immer noch nicht verstehen, ob die Aggregate das Problem verursachen oder ob sie einfach von absterbenden Gehirnzellen erzeugt werden.

Um die Sache zu verkomplizieren, gibt es verschiedene Arten von Aggregaten. Einige sind leicht löslich, während andere schwer löslich sind. Es mehren sich die Beweise, die darauf hindeuten, dass es die ungepaarten Proteine und die kleineren, leicht löslichen Aggregate sind, die bei HD wirklich die Probleme verursachen. Diese werden lösliche Aggregate genannt, während die schwer löslichen unlösliche Aggregate genannt werden.

Hier kommt Methylenblau – ein blauer Farbstoff, der die Bildung beider Arten von Aggregaten blockieren kann.

Geteilt fallen sie?

Forscher in Kalifornien, unter der Leitung von Prof. Leslie Thompson, untersuchten zunächst mutiertes Huntingtin-Protein, das in einem Reagenzglas isoliert wurde und dazu neigt, lösliche und unlösliche Aggregate zu bilden. Sie fanden heraus, dass Methylenblau nicht nur die Bildung von Aggregaten blockierte, sondern auch bereits gebildete Klumpen auflöste.

Dieser Abbau bestehender Aggregate, zusätzlich zur Verhinderung neuer Aggregatbildung, könnte eine gute Nachricht für Patienten sein, die bereits Proteinaggregate in ihren Gehirnen haben.

Proteine im Reagenzglas sind eine Sache, aber was ist mit Gehirnzellen? Als Nächstes verabreichte das Team Methylenblau an Neuronen, die in einer Schale gezüchtet wurden und eine mutierte Kopie des HD-Gens besaßen. Methylenblau verhinderte, dass mutiertes Huntingtin in den Neuronen verklumpte. Die Zellen überlebten auch besser mit der Methylenblau-Behandlung, ein gutes Zeichen.

Einen Schritt weiter fragte das Team, was passieren würde, wenn sie Methylenblau an Fruchtfliegen verabreichten, die gentechnisch so verändert waren, dass sie das HD-Gen trugen. Sie fanden heraus, dass die Neurodegeneration bei den Fliegen nicht so schlimm war, wenn sie ihnen Methylenblau in einem frühen Stadium verabreichten. Es hatte jedoch keine wirkliche Wirkung, wenn sie es nach Erreichen des Erwachsenenalters einführten.

Nächster Halt: Huntington-Krankheits-Modellmäuse. Die Forscher verwendeten R6/2-Mäuse, die sehr schnell krank werden. Methylenblau verhinderte erneut die Bildung von Aggregaten und verzögerte den Beginn von Bewegungsproblemen.

Es verhinderte die Symptome nicht vollständig, aber Folgestudien an einem langsamer fortschreitenden Mausmodell, das der menschlichen HD ähnlicher ist, könnten ein klareres Bild ergeben.

Zumindest kann ein Medikament, das mutierte Huntingtin-Aggregate auflöst, uns viel über die Rolle verraten, die sie bei der Krankheit spielen.

Was ist mit Menschen?

Die Idee, Methylenblau als Behandlung für die Huntington-Krankheit in Betracht zu ziehen, kam nicht aus heiterem Himmel. Tatsächlich hat dieser eigenartige Farbstoff eine… bewegte Geschichte im Bereich der Neurodegeneration und Demenzforschung.

Methylenblau beeinflusst auch die Bildung von Aggregaten bei der Alzheimer-Krankheit, und eine klinische Studie aus dem Jahr 2008 überraschte die Alzheimer-Forschungsgemeinschaft, als enorme Verbesserungen bei Patienten berichtet wurden, die das Medikament einnahmen.

Diese Begeisterung ließ etwas nach, da nach der ersten Studie keine neuen Daten veröffentlicht wurden.

Kürzlich gab TauRx Therapeutics Inc. – das Unternehmen hinter der ursprünglichen Methylenblau-Studie – den Beginn von zwei globalen klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten bekannt, die eine „verbesserte“ Version von Methylenblau verwenden. Die neue Version heißt LMTXTM. Es wird angepriesen, eine verbesserte Fähigkeit zu haben, das Gehirn zu erreichen und weniger Nebenwirkungen zu verursachen. Weniger klar ist, warum das Unternehmen keine weitere Studie mit diesem Medikament vorantrieb, als die ursprüngliche Studie so erfolgreich schien.

Das „verbesserte“ Medikament ist ein Schritt in die richtige Richtung, da unklar ist, ob Methylenblau bei oraler Einnahme das Gehirn von Menschen erreichen kann.

Methylenblau besitzt auch eine eigenartige Eigenschaft, die es einzigartig schwierig macht, es in klinischen Studien zu testen.

Ein wichtiger Aspekt klinischer Studien ist, dass sowohl Forscher als auch Patienten bei der Aufzeichnung und Berichterstattung von Symptomen nicht voreingenommen sein sollten. Um Voreingenommenheit zu vermeiden, sind Studien doppelblind, was bedeutet, dass weder der Forscher noch der Proband weiß, wer das tatsächliche Medikament und wer die Kontrolle oder das Placebo einnimmt.

Aber Probanden müssen Methylenblau einnehmen, bis sie buchstäblich blau sind! Da es ein Farbstoff ist, färbt Methylenblau den Urin und das Augenweiß blau, was es unmöglich macht, eine verblindete Studie durchzuführen. In der Alzheimer-Studie war blauer Urin ein sicheres Zeichen dafür, dass ein Patient das echte Medikament einnahm. Das Wissen, dass sie die aktive Behandlung erhalten, kann Patienten oft erheblich besser fühlen lassen – der sogenannte Placebo-Effekt. Könnte das das Ergebnis der Studie beeinflusst haben?

Es ist klar, dass es Herausforderungen gibt, bevor wir sagen können, dass Methylenblau bei der Behandlung der Huntington-Krankheit helfen wird. Dieses Medikament wird seit langem sicher beim Menschen angewendet, aber damit klinische Studien bei HD sinnvoll sind, müssen wir Daten sehen, die belegen, dass das Medikament in das menschliche Gehirn gelangt und ein Niveau erreicht, von dem wir erwarten würden, dass es eine Wirkung auf die Aggregatbildung hat.

Diese vorläufigen Ergebnisse der kalifornischen Forschungsgruppe legen sicherlich nahe, dass es sich um ein Medikament handelt, das es wert ist, weiterverfolgt zu werden, sowohl zur Untersuchung der Aggregation als auch als möglicher Behandlungsansatz, und die Ergebnisse der Alzheimer-Studie werden für Patienten und Familien mit Huntington-Krankheit gleichermaßen von großem Interesse sein.

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• Artikel von Sontag und Kollegen im Journal of Neuroscience (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)