HDBuzz-Preis Zweitplatzierter 2012: Fruchtfliegen, fehlerhafte Verbindungen und die Huntington-Krankheit
Eine aktuelle Studie an Fruchtfliegen identifiziert eine neue Verbindung zwischen Synapsen und HD
Synapsen, die Verbindungen zwischen Neuronen, könnten sich als ein gutes Ziel für Therapien der Huntington-Krankheit herausstellen. Jüngste Forschungsergebnisse haben ein neues Puzzleteil in Bezug auf Synapsen und HD identifiziert – und ein neues Ziel, auf das man abzielen kann.
Dieser Artikel von Dr. Tamara Maiuri von der McMaster University ist der Zweitplatzierte des HDBuzz-Preises 2012 für junge Wissenschaftsautoren. Herzlichen Glückwunsch an Tamara, die 150 £ gewinnt und unserem Team von festangestellten Autoren beigetreten ist.
Ein wenig über Synapsen
Die Kommunikation zwischen den Zellen des Gehirns ist von größter Bedeutung für eine ordnungsgemäße Funktion des Gehirns. Viele, viele Nachrichten werden ständig zwischen Neuronen gesendet – alle kompliziert organisiert, um die Funktionen des Körpers anzutreiben. Die Verbindungen zwischen Neuronen, die den Durchgang dieser Nachrichten ermöglichen, werden als Synapsen bezeichnet.
An der Synapse kommen sich die Ränder der verbindenden Zellen sehr nahe – nahe genug, um Molekülpakete auszutauschen, die als Neurotransmitter bezeichnet werden. Diese Art des Nachrichtenaustauschs ist eine ziemliche Produktion. Viele verschiedene Moleküle sind an der Freisetzung von Neurotransmittern aus einer Zelle und deren Aufnahme in der nächsten Zelle beteiligt.
Stellen Sie sich eine kleine Blase (technisch gesehen ein Vesikel) vor, die Neurotransmitter innerhalb der ersten Zelle enthält. Die Haut der Blase, oder Membran, besteht aus dem gleichen Material wie der Rand der Zelle. Wenn die Blase mit dem Rand der Zelle in Kontakt kommt, verbinden sich die Membranen miteinander und der Inhalt der Blase (die Neurotransmitter) wird nach außen abgegeben.
Die Neurotransmitter sind nun bereit, von der benachbarten Empfängerzelle aufgenommen zu werden, und weisen die neue Zelle an, dies oder das zu tun. Stellen Sie sich vor – diese Nachrichten werden milliardenfach pro Sekunde ausgetauscht! Das ist es, was das Gehirn braucht, um alle Funktionen des Körpers zu koordinieren, daher ist es wichtig, dass die Synapsen, die Verbindungen zwischen Neuronen, richtig funktionieren.
Synapsen – was ist die, ähm, Verbindung zur Huntington-Krankheit?
Wir wissen zwar, dass die Vererbung der HD-Mutation die Krankheit verursacht, aber wir verstehen nicht vollständig, wie die Mutation ihre schädlichen Auswirkungen ausübt. Wissenschaftler sind fleißig dabei, verschiedene Ideen zu verfolgen, um Hinweise auf HD-Behandlungen zu finden. Klar ist, dass Synapsen bei HD-Patienten sehr früh nicht mehr richtig funktionieren – lange bevor Symptome auftreten. Dies macht die synaptische Dysfunktion zu einem attraktiven Ziel für mögliche HD-Therapien, da ein Eingriff in diesem Stadium theoretisch den Neuronenverlust verlangsamen oder stoppen könnte, bevor er beginnt.
Neues Wissen über die Huntington-Krankheit und Synapsen
In einer Studie, die von der Forschungsgruppe von Dr. Flaviano Giorgini an der Universität Leicester in England veröffentlicht wurde, programmierten Wissenschaftler Fruchtfliegen um, um die Huntington-Krankheitsmutation zu tragen, und untersuchten dann die Synapsen von Fliegenlarven genauer.
Sie fanden heraus, dass die HD-Mutation Probleme in den larvalen Synapsen verursachte, indem sie synaptische Vesikel, die ‚Bläschen‘, die für die Abgabe von Neurotransmittern verantwortlich sind, verkleinerte. Die geringe Vesikelgröße behinderte die Übertragung von Nachrichten über die Synapse.
Die Forscher sahen nicht nur eine fehlerhafte Nachrichtenübertragung an den Synapsen, sondern auch Veränderungen im Kriechverhalten der Larven. Ja, das ist richtig – das Kriechverhalten der Larven. Forscher wissen, dass diese kleinen Lebewesen eine bestimmte Zeit damit verbringen, in einer geraden Linie zu kriechen, und eine bestimmte Zeit damit, sich zu drehen. Veränderungen in den Kriechtmustern, wie diese, sind typisch für die Neurodegeneration bei Fruchtfliegen.
„Die HD-Mutation verursachte Probleme, indem sie synaptische Vesikel, die ‚Bläschen‘, die Neurotransmitter abgeben, verkleinerte“
Was könnte passieren, damit die HD-Mutation diese kleineren Vesikel, die beeinträchtigte Nachrichtenübertragung und das seltsame Kriechverhalten bei Larven verursacht?
In dieser Studie entschieden sich die Forscher, ein Protein namens Rab11 zu untersuchen. Dafür gab es ein paar Gründe. Erstens ist bekannt, dass Rab11 am Aufbau von Vesikeln beteiligt ist. Zweitens beeinträchtigt das Produkt des HD-Gens – das mutierte Huntingtin-Protein – die Fähigkeit von Rab11, seine Funktion in Zellen auszuführen. Tatsächlich fand das Leicester-Team zuvor heraus, dass die Einführung von zusätzlichem Rab11 in die HD-Fruchtfliege dazu beitrug, die Neurodegeneration zu bekämpfen.
Dieses Mal fragten sie einfach, ob Rab11 die Verbindung zwischen mutiertem Huntingtin und den kleinen Vesikeln und der synaptischen Dysfunktion in den Larven sein könnte. Um diese Frage zu beantworten, führten sie zusätzliches Rab11 in die Larven mit der HD-Mutation ein, um zu sehen, ob es das Problem beheben könnte. Das zusätzliche Rab11 stellte nicht nur die Vesikelgröße in den Larven wieder her, sondern verbesserte auch die Nachrichtenübertragung und brachte das Kriechverhalten wieder in den Normalzustand.
Also… Problem gelöst?
Aufmerksame HDBuzz-Leser wissen sehr gut: Die Huntington-Krankheitsforschung ist nicht so einfach! Zusätzlich zu diesem neuen Wissen über die Rolle von Rab11 bei der synaptischen Dysfunktion kann es andere Möglichkeiten geben, wie Rab11 an HD beteiligt ist. Zum Beispiel benötigen Neuronen auch Rab11, um Treibstoff in Form von Glukose aufzunehmen. Es wird angenommen, dass mutiertes Huntingtin auch diesen Prozess beeinträchtigt.
Es ist auch bekannt, dass andere Aspekte der synaptischen Funktion zur Huntington-Krankheit beitragen. Mutiertes Huntingtin kann die Funktion von PDE-Enzymen (Phosphodiesterase) beeinträchtigen, die die Signalmoleküle auf der fernen Seite der Synapsen abbauen. Diese PDE-Enzyme sind ein wichtiges Ziel für die HD-Medikamentenforschung.
Ganz zu schweigen davon, dass sich Fruchtfliegen und Menschen sehr unterscheiden! Obwohl Wissenschaftler guten Grund zu der Annahme haben, dass die Rab11-Huntingtin-Verbindung beim Menschen zutrifft, wird einiges an Forschung erforderlich sein, bevor wir genau verstehen können, wie all diese Faktoren bei HD bei menschlichen Patienten eine Rolle spielen.
Das Wichtigste, was man sich bei der Grundlagenforschung wie dieser Studie merken sollte, ist, dass sie neue Wege bietet, das HD-Problem zu betrachten – das heißt, neue Blickwinkel für die Therapie. Diese Studie sagt uns, dass Rab11 beteiligt ist, was auch immer mutiertes Huntingtin tut, um Synapsen zu vermasseln. Dies macht Rab11 zu einem Puzzleteil, auf das Wissenschaftler abzielen können, wenn sie Therapien für HD entwickeln – wenn mutiertes Huntingtin die Rab11-Funktion beeinträchtigt, besteht die Hoffnung, dass ein Medikament entwickelt werden kann, um die Rab11-Funktion wiederherzustellen und die schädlichen Auswirkungen der vererbten Mutation umzukehren.
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