Aufschlussreiche Erkenntnisse in Blutzellen von Huntington-Patienten
Der Spiegel des Huntingtin-Proteins kann direkt im Blut gemessen werden – könnte dies für Gen-Silencing-Studien nützlich sein?
Da Gen-Silencing-Therapien auf dem Weg in die Klinik sind, hat sich eine neue Frage ergeben: Woher wissen wir, ob sie funktionieren? Wie können wir feststellen, ob die Menge an Huntingtin-Protein bei Menschen gesenkt wird? Neue Arbeiten aus London und Basel zeigen, dass das Huntingtin-Protein in Blutproben nachweisbar ist und dass sich sein Spiegel im Laufe der Huntington-Krankheit verändert.
Was ist so wichtig an der Messung?
Eine der grundlegendsten Ideen in der Wissenschaft ist, dass wir etwas messen können müssen, bevor wir es untersuchen können. Woher wissen wir, ob ein Medikament wirkt? Wir geben es einer Gruppe von Menschen, geben einer anderen, sehr ähnlichen Gruppe von Menschen eine Zuckerpille („Placebo“) und messen dann ein Symptom in beiden Gruppen von Menschen. Das Medikament ist wirksam, wenn es den Menschen, die das Medikament erhalten haben, besser geht als denen, die ein Placebo erhalten haben.
Studien wie PREDICT-HD, TRACK-HD und andere haben uns enorm viel darüber verraten, was mit Menschen im Laufe der Huntington-Krankheit geschieht. Wir sind im Wesentlichen bereit, Symptome auszuwählen, damit wir messen können, ob neue Medikamente wirksam sind oder nicht.
Aber wie können wir auf einer tieferen Ebene – ein Wissenschaftler würde sagen, auf molekularer Ebene – wissen, dass ein Medikament so wirkt, wie wir es uns vorstellen? In einigen Fällen können wir die Wirkung von Medikamenten tatsächlich direkt messen.
Zum Beispiel nehmen viele Millionen Menschen Medikamente namens Statine ein, die Herzinfarkte verhindern, indem sie den Cholesterinspiegel im Blut senken. Wir können feststellen, dass ein Statin wirkt, ohne auf Herzinfarkte zu warten, indem wir einfach den Cholesterinspiegel im Blut messen.
Jeder Huntington-Patient trägt die gleiche Mutation in seiner DNA – ein genetisches Stottern in der Nähe eines Endes eines Gens, das wir als HD-Gen bezeichnen. Gene werden von Zellen als Baupläne verwendet, um Proteine zu erzeugen – die Maschinen, die den größten Teil der wichtigen Arbeit unserer Zellen erledigen. Das HD-Gen sagt dem Körper also, wie er ein Protein herstellen soll, das wir etwas verwirrend als „Huntingtin“ bezeichnen.
Eine der aufregendsten Huntington-Therapien am Horizont ist das Gen-Silencing, das darauf abzielt, den Spiegel des HD-Proteins (Huntingtin) im Gehirn von Menschen mit der HD-Mutation zu senken. Da wir wissen, dass jede einzelne Person, die an Huntington erkrankt ist, eine Mutation im gleichen Gen aufweist, ist es leicht vorstellbar, dass dieser Ansatz wirksam wäre.
Aber woher wissen wir, ob die Medikamente, die wir zur Stilllegung des HD-Gens entwickeln, tatsächlich wirken? Bei Mäusen und anderen Organismen können wir einfach Gehirnproben von Tieren nach ihrem Tod entnehmen und den Spiegel des Huntingtin-Proteins mit Standard-Labortechniken messen.
Aber es gibt keine Möglichkeit, Hirngewebe von Personen zu entnehmen, die an einer Gen-Silencing-Studie teilnehmen. Es wäre ideal, wenn wir den Spiegel des Huntingtin-Proteins in Proben messen könnten, die leicht zu entnehmen sind, wie z. B. Blut.
Eine Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Prof. Sarah Tabrizi am University College London und Dr. Andreas Weiss vom Pharmaunternehmen Novartis machte sich daran, eine bei Novartis entwickelte Technik zur Messung des HD-Proteins im Blut von Freiwilligen der TRACK-HD-Studie einzusetzen.
Neue Technik ermöglicht neuartige Fragen
Das Team verwendete eine sehr empfindliche Technik namens „Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer“ oder TR-FRET. Die Technik verwendet ein Paar Antikörper – das sind Proteine, die an ein anderes spezifisches Protein binden – um Huntingtin zu markieren.
Die technischen Details sind äußerst kompliziert, aber die Grundidee ist, dass, wenn man einen der Antikörper mit einer bestimmten Lichtfrequenz bestrahlt, er den anderen Antikörper dazu bringt, Licht einer anderen Frequenz auszusenden. Die Intensität dieser anderen Lichtfrequenz sagt uns, wie viel Huntingtin-Protein vorhanden ist. Der Vorteil dieses Ansatzes ist, dass er sehr empfindlich ist, was es dem Team ermöglicht, den Spiegel des Huntingtin-Proteins aus sehr kleinen Mengen biologischer Proben, wie z. B. Blut, zu messen.
Tabrizis Team interessiert sich seit langem für die Aktivierung des Immunsystems bei Huntington. Sie haben Arbeiten veröffentlicht, die zeigen, dass das Immunsystem von Huntington-Patienten hyperaktiv zu sein scheint. Das mag sich gut anhören, aber Wissenschaftler wissen, dass eine zu starke Aktivierung des Immunsystems schlecht sein kann – und sogar Auswirkungen auf Vorgänge im Gehirn haben könnte.
Angesichts dieses Interesses und der Möglichkeit, das Huntingtin-Protein aus kleinen Proben zu messen, machte sich das Team daran, zu messen, wie viel Huntingtin-Protein in verschiedenen Zelltypen im Blut von Huntington-Patienten vorhanden war. Da das Immunsystem größtenteils aus Zellen besteht, die im Blut zirkulieren, schlossen sie daraus, dass die Messung des Huntingtin-Spiegels dort nützlich sein könnte.
Was haben sie herausgefunden?
Was sie fanden, ist interessant und etwas verwirrend. In verschiedenen Arten von Immunzellen stellten sie fest, dass die Gesamtmenge des Huntingtin-Proteins im Verlauf der Huntington-Krankheit unverändert war. Dies ist eine nützliche Demonstration ihrer Technik und zeigt, dass sie den Spiegel des Huntingtin-Proteins in Zellen aus kleinen Blutproben genau messen können.
Das Team verwendete dann andere Antikörper bei seinen Messungen, so dass sie nur die mutierte Form des Huntingtin-Proteins erkannten. Denken Sie daran, dass die überwiegende Mehrheit der Huntington-Patienten (und alle Teilnehmer dieser Studie) zwei Arten von Huntingtin-Protein haben – normales und mutiertes.
Als sie nur die mutierte Form des HD-Proteins maßen, beobachtete das Team erhöhte Signale bei Personen, die länger HD-Symptome gezeigt hatten. Es sieht also so aus, als hätten Menschen mit fortgeschrittenerer Huntington-Krankheit mehr mutiertes Huntingtin in ihren Immunzellen im Blut. Dieser Befund ist etwas überraschend, aber sollten wir uns darum kümmern, zu verstehen, was passiert?
Verbindungen zwischen Gehirn und Körper
Hier kommt die Macht von Beobachtungsstudien ins Spiel. Da das Team die Freiwilligen untersucht hat, die diese Blutproben gegeben haben, konnten sie nach Zusammenhängen zwischen dem, was in ihrem Blut vor sich ging, und dem, wie gut es den Menschen in Bezug auf die Huntington-Symptome ging, suchen.
Was sie fanden, ist, dass höhere Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins in den Immunzellen im Blut eindeutig mit einer höheren Symptomlast verbunden waren und auch mit einer zunehmenden Hirnatrophie einhergingen. Was auch immer die erhöhten Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins in den Blutzellen antreibt, es ist wahrscheinlich wert, verstanden zu werden, und könnte uns etwas Wichtiges verraten.
Folgeexperimente deuten darauf hin, dass es sich bei dem, was sich tatsächlich in den Blutzellen von Huntington-Patienten ansammeln könnte, um kurze Fragmente des größeren Huntingtin-Proteins handelt. Frühere Arbeiten aus einer Reihe von Labors zeigen, dass das Huntingtin-Protein in kleine Stücke zerlegt wird und dass diese kleinen Stücke für die Zelle besonders giftig sein könnten.
Wie ist das nützlich?
Diese Arbeit ist wissenschaftlich faszinierend, weil sie darauf hindeutet, dass es zu einer Ansammlung und Fragmentierung des Huntingtin-Proteins in den Immunzellen im Blut von Huntington-Patienten kommen könnte. Es gibt noch einige Rätsel – was macht das normale Huntingtin-Protein in diesen Immunzellen? Steht die Ansammlung von mutiertem Huntingtin-Protein im Zusammenhang mit der verstärkten Aktivierung des Immunsystems bei Huntington-Patienten?
Was den unmittelbaren Nutzen betrifft, so zeigt diese Studie, dass es praktikabel ist, den Spiegel von normalem und mutiertem Huntingtin-Protein aus sehr kleinen Proben zu messen, was ein wichtiger technischer Fortschritt ist, der in der Huntington-Forschung vielfältig eingesetzt werden wird. Darüber hinaus könnte diese Technik verwendet werden, um den Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins im Blut zu verfolgen, was ein nützliches Werkzeug für Wissenschaftler sein könnte, die Arzneimittelstudien entwerfen – insbesondere solche, die sich auf das Gen-Silencing konzentrieren.
Eine sehr aufregende Möglichkeit, die weiter untersucht werden muss, ist, ob der Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins im Blut den Spiegel des mutierten Huntingtin im Gehirn widerspiegelt – bietet dies im Wesentlichen ein Fenster in das, was im Gehirn vor sich geht? Wenn dies der Fall ist, könnte dies ein sehr nützliches Instrument sein, um festzustellen, ob Therapien, die darauf abzielen, den Spiegel des mutierten Huntingtin-Proteins im Gehirn zu senken, tatsächlich wirken.
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