Die Nachbarschaft kartieren: Huntingtins neue Proteinpartner
Studie über die ‚Nachbarn‘ des Huntingtin-Proteins enthüllt Dutzende neuer Ziele für die Medikamentenentwicklung
Warum haben wir die Huntington-Krankheit noch nicht geheilt? Ein Grund ist, dass Wissenschaftler nach zwanzig Jahren Forschung immer noch nicht verstehen, was das riesige Huntingtin-Protein – das bei HD-Patienten mutiert ist – tut. In einer neuen Studie hat die Gruppe von William Yang an der UCLA die ‚Nachbarschaft‘ von Huntingtin kartiert, um diese Frage zu klären. Dabei haben sie Dutzende neuer Ansätze für die Medikamentenentwicklung aufgedeckt.
Gene, Proteine und Funktionen
Jeder Patient mit Huntington-Krankheit hat eine Mutation im selben Gen, das Wissenschaftler ‚Huntingtin‘ nennen. Dieses Gen, mutiert oder nicht, muss in ein
Gene dienen als Baupläne für Zellen und weisen sie an, wie sie spezifische Proteine herstellen sollen. Diese Proteine sind die molekularen Maschinen, die den Großteil der Arbeit verrichten, die Zellen funktionieren lässt.
Wenn wir also fragen „Was macht dieses Gen?“, sprechen wir normalerweise eigentlich über die Funktion des Proteins, für das das Gen ein Bauplan ist. Das Huntingtin-Gen weist Zellen an, ein Protein herzustellen, das ebenfalls ‚Huntingtin‘ genannt wird.
Das Huntingtin-Protein ist etwas mysteriös; erstens ist es riesig, fast 6-mal so groß wie das durchschnittliche Protein in einer menschlichen Zelle. Zweitens findet es sich in vielen Tieren – selbst in so entfernt mit uns verwandten Lebewesen wie Seeigeln und Schleimpilzen gibt es ein Huntingtin-Gen. Wenn Proteine in so vielen verschiedenen Arten gefunden werden, nennen Wissenschaftler sie ‚konserviert‘.
Was auch immer Huntingtin tut, es muss wichtig sein, da es von so vielen verschiedenen Arten benötigt wird. Schließlich ist das Protein ganz anders als andere Proteine, die üblicherweise in einer menschlichen Zelle vorkommen. Die meisten Proteine haben erkennbare
Trotz 20 Jahren Forschung hat sich die Situation heute nicht wesentlich verbessert, seit wir das Gen entdeckt haben, das HD verursacht. Wir wissen, dass das Protein wirklich wichtig ist – Mäuse, die genetisch so verändert wurden, dass ihnen das Huntingtin-Gen fehlt, sterben vor der Geburt. Auch eine starke Senkung der Huntingtin-Spiegel scheint sehr schlecht zu sein; mehrere Studien haben negative Auswirkungen in Zellen oder Geweben gezeigt, denen Huntingtin fehlt – insbesondere im Gehirngewebe.
Funktion durch Verbindungen verstehen
Proteine sind im Allgemeinen keine isolierten kleinen Maschinen, die in unseren Zellen herumschwimmen und ihr Geschäft verrichten. Tatsächlich gleicht das Innere einer Zelle eher einem dicken, klebrigen Gel als einer wässrigen Weite – Proteine und andere Zellbestandteile sind in einer dichten Masse zusammengepresst, in der Proteine irgendwie funktionieren müssen.
Proteine funktionieren normalerweise in Partnerschaft mit anderen Proteinen – manchmal arbeiten Dutzende oder sogar Hunderte einzelner Proteine zusammen, um eine bestimmte Aufgabe zu erfüllen. Ein gutes Beispiel ist die ‚Synapse‘ – die Verbindungsstelle zwischen zwei Gehirnzellen. Synapsen sind darauf angewiesen, dass Hunderte von Proteinen präzise zusammenwirken, damit ein Neuron mit einem anderen kommunizieren kann.
Da das Huntingtin-Protein so einzigartig und doch so wichtig ist, haben Wissenschaftler gefolgert, dass sie seine Funktion besser verstehen könnten, indem sie verstehen, mit wem es interagiert. An welche anderen Proteine bindet Huntingtin, während es seine Aufgaben in der Zelle erfüllt? Wenn wir zum Beispiel feststellen würden, dass alle Proteine, an die Huntingtin bindet, eine Aufgabe an der Synapse haben, würde das unsere Suche nach dem, was in Zellen mit HD schiefläuft, auf diesen bestimmten Teil der Zelle beschränken.
„Dank dieser Wissenschaftler haben wir jetzt eine genauere Karte, mit welchen Proteinen Huntingtin im Gehirn interagiert“
Frühere Studien dieser Art wurden dadurch behindert, dass das Huntingtin-Protein einfach so riesig ist. Die bisher besten Bemühungen von Wissenschaftlern basierten darauf, kleine Stücke des gesamten Huntingtin-Gens zu verwenden – es in Stücke zu schneiden und zu untersuchen, an welche Proteine diese kleinen Stücke binden.
Das ist ein bisschen so, als würde man ein Stück von einem großen, komplexen Puzzleteil abschneiden und Stellen finden, an die das kleine Fragment passt. Einige der auf diese Weise identifizierten Stellen werden korrekt sein, aber eine große Anzahl werden das sein, was Wissenschaftler „falsch positive“ Ergebnisse nennen – Stellen, an die das kleine Stück passt, das ganze intakte Huntingtin-Protein jedoch nicht.
Ein neuer Versuch der Kartierung
Die Technologie zur Untersuchung von Proteinen ist im Laufe der Zeit immer empfindlicher geworden. Tatsächlich so empfindlich, dass eine Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von William Yang an der UCLA in Kalifornien, USA, beschloss, eine neue Karte der zellulären Nachbarn des Huntingtin-Proteins zu erstellen.
Ihr Ansatz war etwas gewagt. Anstatt das Huntingtin-Gen in winzige Stücke zu zerlegen und in Hefezellen einzuschleusen, entschieden sie sich, direkt zur Quelle zu gehen. Sie isolierten Huntingtin-Protein aus Mäusegehirnen – genauer gesagt aus drei verschiedenen Gehirnbereichen – und in verschiedenen Altersstufen.
Ihre Wette zahlte sich aus – sie konnten 747 Proteine identifizieren, die im Mausgehirn mit dem Huntingtin-Protein interagieren. 139 dieser Proteine waren bereits zuvor als Interaktionspartner von Huntingtin beschrieben worden. Das ist gut, denn es bedeutet, dass diese Ergebnisse auf bereits Bekanntem aufbauen und somit zuverlässiger sind.
Das lässt 608 neue Proteine übrig, mit denen das Huntingtin-Protein während seiner Arbeit in der Zelle interagiert. Aufgrund der Art und Weise, wie das Team Proteine aus verschiedenen Gehirnbereichen untersuchte, konnten sie auch Interaktionen identifizieren, die nur in den Gehirnbereichen stattfinden, die bei HD besonders anfällig sind.
Eine weitere interessante Kategorie von Interaktionen sind solche, die in relativ alten Gehirnen stattfinden, aber nicht in jungen. Da HD das Gehirn normalerweise erst nach einigen Jahren betrifft, könnten diese Interaktionen Hinweise auf Prozesse geben, die im Laufe der Zeit schieflaufen.
Netzwerkanalyse
Stell dir vor, jemand gibt dir eine Liste mit 608 Autoteilen. Es ist ziemlich schwer herauszufinden, was sie alle tun, ohne die verschiedenen Systeme in einem Auto und deren Interaktionen zu kennen. Leider hat niemand, anders als bei einem Auto, einen vollständigen Bauplan für Gehirnzellen.
Um das Problem der Klassifizierung dieser langen Liste von Huntingtin-Proteinpartnern anzugehen, wandte sich Yangs Team an ein Team unter der Leitung eines weiteren UCLA-Forschers, Steve Horvath. Horvaths Team ist Experte darin, solche Listen zu klassifizieren, um zu verstehen, was in biologischen Systemen schiefläuft.
Im Grunde spezialisiert sich Horvaths Gruppe auf etwas sehr Schwieriges – angesichts einer Liste von Autoteilen versuchen sie, den Bauplan des Autos zu entschlüsseln.
Die beiden Teams identifizierten eine Reihe von Systemen in Gehirnzellen, von denen sie glauben, dass sie in HD-Gehirnen fehlerhaft sein könnten. Sie konnten sehr spezifische Vorhersagen darüber treffen, mit welchen Proteinen Huntingtin innerhalb einer Zelle zusammenarbeiten wird. Alle diese Vorhersagen, die anschließend getestet wurden, erwiesen sich als korrekt – was uns Vertrauen gibt, dass diese neue Karte genau ist.
Ist das für HD-Patienten relevant?
Dank der Bemühungen dieser Wissenschaftler haben wir nun eine wesentlich genauere Karte darüber, mit welchen Proteinen Huntingtin im Gehirn interagiert, welche dieser Interaktionen spezifisch für bestimmte Gehirnregionen sind und welche nur in gealterten Gehirnen stattfinden.
Bei HDBuzz sind wir immer begeistert von den neuesten therapeutischen Fortschritten – aber grundlegende Studien wie diese sind immer noch sehr wichtig. Die Entwicklung der nächsten Generation von Therapien basiert auf einem viel besseren Verständnis dessen, was genau das Huntingtin-Protein tut und wie dies aufgrund der Mutation, die HD verursacht, schiefläuft. Diese Studie bringt uns diesem Verständnis näher und fügt neue Ziele zur Medikamentenentwicklungspipeline hinzu.
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