‚Induzierte‘ Stammzellen machen aufregende Fortschritte

Stammzellen sind eine Quelle großer Begeisterung für Patienten, die an Krankheiten leiden, die durch den Tod von Zellen im Körper verursacht werden – wie die Huntington-Krankheit. Aber der Teufel steckt im Detail, und die tatsächliche Nutzung dieser leistungsstarken Zellen, um HD-Patienten zu helfen, ist ein komplexes Problem. Jetzt haben zwei neue Studien Stammzellen als Werkzeug für Forscher vorangebracht und bewiesen, dass es möglich ist – in Zellen in einer Schale – die Mutation zu korrigieren, die HD verursacht.

Stammzellen-Auffrischung

Alle Menschen begannen als eine einzige befruchtete Eizelle, die sich wiederholt teilt, um die etwa 50 Billionen Zellen zu bilden, die im erwachsenen Menschen gefunden werden. Jede Zelle hat ihre eigenen Eigenschaften – Muskelzellen funktionieren ganz anders als Hautzellen usw. Die besonderen Eigenschaften jedes Zelltyps bestimmen, welche Funktionen diese Zelle ausführen kann.

Viele Jahre lang glaubten Wissenschaftler, dass nur ein ganz besonderer Zelltyp – eine Stammzelle – in der Lage ist, sich zu teilen und die verschiedenen Zelltypen in unserem Körper hervorzubringen. Die offensichtlichste Quelle für diese Zellen waren frühe Embryonen, wo sie normalerweise gefunden werden. Während diese ‚embryonalen Stammzellen‘ extrem leistungsfähig waren – sie ermöglichten es Wissenschaftlern, neue Zellen wie Gehirnzellen im Labor zu züchten – war ihre Verwendung ethisch und rechtlich schwierig, weil sie die Zerstörung von Embryonen erforderte.

Im Jahr 2006 änderte sich alles, was wir über Stammzellen wissen, als Shinya Yamanaka die Fähigkeit entdeckte, jede adulte Zelle in eine Stammzelle zu ‚reprogrammieren‘. Plötzlich war es nicht mehr nötig, Embryonen zu zerstören, um Stammzellen zu erzeugen – wir konnten einfach eine kleine Hautprobe entnehmen und Zellen in der Haut reprogrammieren, um Stammzellen zu werden. Wissenschaftler sind ziemlich gut darin geworden, Neuronen, Muskelzellen und andere kritische Zelltypen, die bei verschiedenen Krankheiten geschädigt werden, aus Stammzellen zu züchten, sobald sie diese haben.

Diese reprogrammierten Zellen werden induzierte pluripotente Stammzellen oder iPS-Zellen genannt.

Unser Stammzellen-Primer hat zuvor die Begeisterung und die Schwierigkeiten der Stammzellenforschung für die Huntington-Krankheit beleuchtet.

Stammzellen von HD-Patienten

In einer Arbeit, die gerade in der etwas seltsam benannten Zeitschrift ‚Cell Stem Cell‘ veröffentlicht wurde, erstellte und untersuchte eine kollaborative Gruppe von Wissenschaftlern eine Reihe dieser induzierten pluripotenten Stammzellen von HD-Patienten. Die Forscher waren neugierig, ob sich Stammzellen von HD-Patienten anders verhalten würden als die von Menschen, die die Mutation nicht tragen.

Die Gruppe von Wissenschaftlern untersuchte, wie sich die Zellen im Labor verhielten. Mehrere Jahrzehnte Arbeit haben darauf hingedeutet, dass Zellen von HD-Patienten abnormal sind, aber niemand war jemals in der Lage, Stammzellen in diesem Detaillierungsgrad zu untersuchen, weil sie so schwer zu beschaffen waren.

Es stellt sich heraus, dass sich die neuen Stammzelllinien, die von Huntington-Krankheit-Patienten erstellt wurden, anders verhalten als Stammzellen, die von Menschen ohne HD erstellt wurden. Die Hauptunterschiede bestanden darin, wie die Zellen Gene ein- und ausschalteten und wie sie Energie erzeugten.

Diese zellulären Symptome stimmen weitgehend mit den Beobachtungen überein, die Wissenschaftler in anderen Zelltypen mit der Huntington-Krankheit-Mutation gemacht haben, was darauf hindeutet, dass diese neuen Stammzellen ein wirklich nützliches Werkzeug sein werden, um zu verstehen, wie die Mutation die Funktion von Zellen verändert, was schließlich zu ihrem frühen Tod bei HD führt.

Was ist der Sinn davon? Was können Huntington-Krankheit-Patienten von diesen neuen Zelllinien erwarten? Der wichtigste Beitrag von HD-Patienten-Stammzellen ist die Bereitstellung eines Modells für Wissenschaftler, die die Krankheit untersuchen.

Stellen Sie sich vor, Sie sind ein Pharmaunternehmen, das glaubt, dass Ihr neues Medikament Zellen helfen wird, mit der Huntington-Krankheit-Mutation fertig zu werden und länger gesund zu bleiben. Dank dieser neuen Stammzellen können Sie Ihr Medikament nun in Gehirnzellen testen, die von tatsächlichen HD-Patienten stammen, anstatt von Zellen von einer Maus oder einem Wurm. Hoffentlich liefert dies viel genauere Ergebnisse – und hilft uns, nur wirklich wirksame Medikamente an Menschen zu testen.

Zellersatz?

Ein Traum für viele Forscher und Menschen, die mit der Huntington-Krankheit leben – ist, dass wir eines Tages verlorene Zellen durch neue ersetzen könnten – was es uns ermöglichen würde, Symptome degenerativer Krankheiten zu stoppen oder vielleicht sogar umzukehren.

Das Züchten neuer Zellen, um die in einer Krankheit verlorenen zu ersetzen, wird als Zellersatztherapie bezeichnet, und es ist einer der Gründe für die ganze Aufregung um Stammzellen. Einige Forscher glauben, dass das Transplantieren von Stammzellen in die beschädigten Teile des Gehirns von HD-Patienten diejenigen Zellen ersetzen könnte, die im Laufe der Krankheit sterben.

Es müssen große wissenschaftliche Herausforderungen bewältigt werden, bevor die Zellersatztherapie funktionieren kann. Erstens, welche Zellen sollten wir in das Gehirn von Menschen einsetzen? Offensichtlich möchten wir die sterbenden Gehirnzellen durch mehr Gehirnzellen ersetzen, nicht durch Hautzellen oder Muskelzellen. Woher bekommen wir also mehr Gehirnzellen, und wie stellen wir sicher, dass sie genetisch zum Patienten ‚passen‘?

Hier kommen diese neuen ‚induzierten‘ Stammzellen ins Spiel; zum ersten Mal könnten wir theoretisch eine Hautprobe von einem HD-Patienten entnehmen, die Zellen reprogrammieren, um Stammzellen oder Neuronen zu werden, und diese Stammzellen in das eigene Gehirn des Patienten injizieren. Wenn es funktionieren würde, wäre dies eine fantastische Option, weil die Zellen eine exakte genetische Übereinstimmung mit dem Patienten wären.

Jüngste Experimente mit einer Ratte deuten darauf hin, dass auf diese Weise injizierte Stammzellen neue Gehirnzellen bilden können, die sich scheinbar in das Gehirn integrieren und Ratten helfen, sich von Hirnschäden zu erholen.

Korrektur der HD-Mutation

Scharfsichtige Leser haben hier vielleicht ein Problem bemerkt – die Mutation, die HD verursacht, findet sich in jeder Zelle unseres Körpers, einschließlich unserer Hautzellen und aller Stammzellen, die wir daraus herstellen. Selbst wenn wir die technischen Herausforderungen der Verabreichung von Stammzellen in das Gehirn erfolgreich bewältigen, stecken wir mit neuen Neuronen fest, die die gleiche Mutation aufweisen, die HD überhaupt erst verursacht!

Die ideale Lösung für dieses Problem wäre, wenn wir die Stammzellen von HD-Patienten ‚reparieren‘ könnten, indem wir die Mutation entfernen, die HD verursacht, während die Zellen in einer Schale wachsen. Es gibt einige sehr neue Techniken, um genau dies zu tun – wir haben zuvor eine Technologie namens Zinkfinger-Nukleasen behandelt. Aber diese Technologien sind neu und wahrscheinlich viele Jahre von der Anwendung bei HD-Patienten entfernt.

Eine Gruppe von Wissenschaftlern unter der Leitung von Lisa Ellerby am Buck Institute for Research on Aging zog einen anderen Ansatz für dieses Problem in Betracht. Präzise Veränderungen an den Genen von Stammzellen vorzunehmen, die in einer Schale wachsen, ist viel, viel einfacher als die DNA von lebenden Menschen zu verändern. Tatsächlich wird das Verfahren routinemäßig verwendet, um die gentechnisch veränderten Mäuse herzustellen, die zur Untersuchung von Biologie und Medizin in Labors auf der ganzen Welt verwendet werden.

Ellerbys Gruppe führte ein sehr einfaches Experiment durch – sie gaben Stammzellen von einem Huntington-Krankheit-Patienten ein wenig zusätzliche DNA, die ihnen sagte, wie man ein normales, anstatt ein mutiertes, HD-Gen herstellt.

Die Effizienz dieses Verfahrens ist extrem gering: Von 5 Millionen behandelten Zellen verwendeten nur 2 Zellen die zusätzliche DNA, um die entsprechende Korrektur vorzunehmen. Aber durch die Verwendung eines leuchtenden Markers, um diejenigen Zellen zu markieren, die die Korrektur tatsächlich vorgenommen haben, konnten sie isoliert und gezüchtet werden.

Dieser einfache genetische Trick ermöglichte es Ellerby und ihrer Gruppe, eine erstaunliche Reihe von Vergleichen anzustellen. Sie konnten Fragen stellen wie: Was ist der Unterschied zwischen einer Zelle mit einer HD-Mutation und der exakt gleichen Zelle mit der korrigierten Mutation? Ihr Team untersuchte, wie das Stammzellkonsortium, die jahrzehntelange Arbeit an HD in Zellen und untersuchte, was mit HD-Zellen geschah, die ‚repariert‘ wurden. Diese Analyse ergab, dass einige der Anomalien in HD-Zellen durch die Reparatur der HD-Mutation korrigiert werden können.

Problem gelöst?

Dies liefert wichtige Informationen für Wissenschaftler, die die Huntington-Krankheit untersuchen. Aber es könnte genauso wichtig sein, um das Behandlungsproblem zu lösen: Wie bekommen wir neue Zellen, die für den Ersatz verlorener Zellen bei HD geeignet sind?

Wenn wir nun auf dieses Problem zurückkommen, können wir sehen, dass es theoretisch möglich ist, Hautzellen von einem HD-Patienten in Stammzellen zu reprogrammieren. Diese Stammzellen könnten dann genetisch ‚korrigiert‘ werden, wodurch die Mutation, die HD verursacht, aus ihrem Genom entfernt wird. Die Implantation dieser gentechnisch veränderten Zellen würde es theoretisch ermöglichen, dass neue Neuronen im Gehirn des Patienten wachsen, frei von der HD-Mutation.

Hier bei HDBuzz freuen wir uns über die Geschwindigkeit dieser Fortschritte bei Stammzellen und die Möglichkeiten für HD-Behandlungen. Wir sind aber auch der Meinung, dass die Entwicklung dieser bemerkenswerten Sprünge zu Behandlungen für HD immer noch ein sehr langer und schwieriger Prozess sein wird – tatsächlich viel schwieriger als die Entwicklung eines traditionellen Medikaments.

Die Verabreichung gentechnisch veränderter Zellen in das Gehirn lebender Patienten ist sehr riskant und muss mit großer Vorsicht angegangen werden. Es sind wahrscheinlich viele Jahre immer ausgefeilterer Laborversuche erforderlich, bevor diese Behandlungsmethode in großem Umfang bei Menschen angewendet wird.

Auf einem viel kürzeren Zeitrahmen dürften diese wichtigen Fortschritte bei iPS-Zellen jedoch sehr nützliche Werkzeuge sein, um die Huntington-Krankheit zu verstehen und den Medikamentenentwicklungsprozess zu rationalisieren. In der Zwischenzeit bewegen sich Stammzellen als Behandlungen langsam entlang der Pipeline von Therapien, die für HD entwickelt werden. Da andere Behandlungen mit kürzeren Zeitrahmen Studien durchlaufen, ist es entscheidend, mit der Entwicklung dieser längerfristigen, aber äußerst vielversprechenden Technologien zu beginnen.

Mehr erfahren

• Originalveröffentlichung des HD iPSC Konsortiums in Cell Stem Cell (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Originalveröffentlichung von An, Ellerby und Kollegen in Cell Stem Cell zur Korrektur des genetischen Defekts in HD-Stammzellen (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Unser Überblick über das Stammzellenfeld für HD-Patienten
• Zinkfinger-Nukleasen, eine mögliche Methode zur Korrektur von DNA-Mutationen
• Stammzell-Neuronen: Die richtigen Verbindungen herstellen