Interview: Das wissenschaftliche Team von CHDI

Die Huntington’s Disease Therapeutics Conference 2012 brachte eine gehörige Portion Neuigkeiten, Begeisterung und Optimismus für Menschen, die verzweifelt auf wirksame Behandlungen für HD warten. HDBuzz interviewte einige der führenden wissenschaftlichen Köpfe hinter dem Organisator der Konferenz, der CHDI Foundation, Inc.

Was ist CHDI?

Es überrascht uns immer wieder, dass viele Menschen aus HD-betroffenen Familien noch nie von CHDI gehört haben, obwohl sie bei weitem der größte Geldgeber für die Huntington-Krankheitsforschung weltweit sind.

Die Struktur und Mission von CHDI sind höchst ungewöhnlich – nicht nur im Bereich der Huntington-Krankheit, sondern in jedem Forschungsgebiet. In vielerlei Hinsicht ähnelt CHDI einem kommerziellen Pharmaunternehmen – es verfügt über eine Managementstruktur, hat eine Pipeline von „Zielen“ und beschäftigt Wissenschaftler, die nach Medikamenten suchen, viele davon mit Erfahrung in der Pharmaindustrie. Dennoch ist CHDI eine gemeinnützige Organisation, die vollständig aus Spenden finanziert wird und keinen finanziellen Gewinn an Aktionäre liefern muss. CHDI’s Hauptmotivation ist Zeit, nicht Geld. Einzigartig ist, dass CHDI sich ausschließlich der Entwicklung von Behandlungen für eine Krankheit – Huntington – verschrieben hat und, ebenso ungewöhnlich, keine eigenen physischen Labore besitzt, sondern die HD-Forschung durch Kooperationen mit akademischen und kommerziellen Forschern vorantreibt.

Unser Interview auf der Konferenz 2011 behandelte die ungewöhnliche Struktur von CHDI ausführlich. Dieses Jahr wollten wir uns auf die Neuigkeiten und die spürbare Aufregung auf der Konferenz 2012 konzentrieren, die sich um bevorstehende Studien zu neuen Medikamenten für HD drehte.

Spannende Zeiten für Medikamente

Wie unsere Tweets und Berichte von der Konferenz zeigen, gibt es das Gefühl, dass 2012 den Beginn einer neuen Ära in der Medikamentenentwicklung für die Huntington-Krankheit markieren wird. Mehrere lang erwartete Humanstudien zur Gen-Stilllegung sind in Planung, und CHDI’s parallele Bemühungen, neue Medikamente zu entwickeln, die spezifisch auf verschiedene Probleme bei HD abzielen, haben dramatische Fortschritte gemacht.

Wir begannen damit, Robert Pacifici, den Wissenschaftlichen Leiter von CHDI, zu fragen, was an diesen bevorstehenden Studien anders sei als an dem, was wir bisher gesehen haben. Drei Dinge machen ihn optimistisch, antwortete er. „Das erste ist die Anzahl der Ansätze. Wir haben viele Dinge in der Pipeline, die sich in einem sehr fortgeschrittenen Stadium befinden. Das zweite ist die Vielfalt. Wenn wir uns nur auf einen Ansatz konzentrieren würden, wäre ich wirklich nervös, aber das tun wir nicht – es gibt Vielfalt.“

Pacifici und seine Leiter für Chemie und Biologie, Celia Dominguez und Ignacio Muñoz-Sanjuan, sind zu Recht stolz auf die Medikamente, die sie mühsam entwickelt und getestet haben. Eine Sache, die die nächste Generation experimenteller Medikamente auszeichnet, ist, dass sie speziell für die Huntington-Krankheit entwickelt und nicht von anderen Krankheiten umfunktioniert wurden – oder wie Dominguez es ausdrückt: „Diese Moleküle wurden von Anfang an für HD maßgeschneidert.“

Die dritte Veränderung, die CHDI anstrebt, geht an den Kern dessen, was Forscher motiviert, eine klinische Studie durchzuführen. „Wir haben die Dinge so konzipiert, dass jede Chance auf Erfolg besteht – aber wenn sie scheitern“, sagt Pacifici, „sind sie immer noch informativ. Alles wird ein definitives Ergebnis liefern.“

Das erfordert zwei grundlegende Anpassungen an die Art und Weise, wie Studien durchgeführt werden. Erstens muss das Medikament erschöpfend getestet werden, bevor es in eine Humanstudie gelangt, um sicherzustellen, dass es das tut, was es soll. Zweitens muss die Studie so konzipiert sein, dass die Ergebnisse sinnvoll sind, ob positiv oder negativ.

Angesichts der finanziellen und zeitlichen Kosten von Studien, sagt Pacifici, reicht es nicht aus, ein negatives Ergebnis zu erhalten und nicht zu wissen, warum. Die Studiendesigns von CHDI verwenden drei Schichten von „Biomarkern“, um die Auswirkungen eines Medikaments vom Erreichen seines Ziels bis zu einem „bedeutenden biologischen Effekt“ auf die Krankheit zu verfolgen. „Es ist immer noch möglich, selbst mit diesen drei Dingen, dass das Medikament Huntington nicht heilt, aber wenn ich weiß, dass ich das Ziel getroffen habe und es HD nicht heilt, weiß ich, dass dieses Ziel eines ist, von dem man sich abwenden sollte.“

Als Beispiel für den Ansatz von CHDI nennt Pacifici Caspase-6, ein Enzym, das als wichtig für das Zerschneiden des mutierten Huntingtin-Proteins in giftige Fragmente gilt. CHDI arbeitete intensiv daran, das Enzym zu untersuchen und Medikamente zu entwickeln, um seine Aktivität zu reduzieren. Doch je mehr sie entdeckten, desto weniger vielversprechend schien es als Behandlungsansatz, und die schwierige Entscheidung wurde getroffen, das Programm einzustellen. Aber CHDI hat sich nicht einfach von Caspase-6 abgewendet, betont Pacifici. „Wir haben sichergestellt, dass wir das Projekt ordnungsgemäß abgeschlossen haben und veröffentlichen unsere Ergebnisse, damit jeder andere Interessierte sie aufgreifen kann. Wir freuen uns, wenn wir widerlegt werden.“

Ein neuer Ansatz

Da Gen-Stilllegung und vielversprechende Medikamente wie Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitoren und KMO-Inhibitoren schnell auf klinische Studien zusteuern, wäre dies, wenn CHDI ein reguläres Pharmaunternehmen wäre, vielleicht der Zeitpunkt, seine Bemühungen zur Entdeckung neuer Ziele und zur Entwicklung neuer Moleküle zu pausieren. Stattdessen hat die Stiftung gerade einen neuen Ansatz zur Erforschung und Entwicklung von Behandlungen für HD vorgestellt – die Nutzung der Systembiologie.

Keith Elliston ist CHDI’s neu ernannter Vizepräsident für Systembiologie. „Biologische Systeme“, erklärt Elliston, „haben eine besondere Natur, die man nicht verstehen kann, indem man einzelne Teile nacheinander betrachtet. Wir müssen die Gesamtheit der Teile als Ganzes betrachten, anstatt einzelne Komponenten.“

Es klingt so vernünftig, dass wir uns kurz fragen, warum jemand etwas anders machen sollte. Elliston wechselt in den Geschichtsmodus. „Die molekularbiologische Revolution hat die Art und Weise, wie wir über Biologie denken, grundlegend verändert. Sie führte uns von einem Zustand, in dem wir ganze Systeme in ihrer Funktion betrachteten, zu einem Zustand, in dem wir sie in ihre atomaren Bestandteile zerlegen konnten. Aber es ist sehr klar, dass biologische Systeme viel komplexer sind als das.“

Schon gut, aber ist die Huntington-Krankheit nicht im Grunde ein einfaches Problem – ein einzelnes genetisches Stottern, das den Tod von Gehirnzellen verursacht? Nicht ganz, sagt Elliston. Eine Zelle mit der HD-Mutation hat „ihre Natur verändert – sie ist nicht tot, sie lebt noch, aber sie ist grundlegend verändert. Die Herausforderung besteht darin, herauszufinden, wie sie verändert wurde, und dann, wie wir das System wieder in einen günstigeren Zustand bringen können.“

Elliston glaubt, dass die Systembiologie einen neuen Weg zur Medikamentenentwicklung aufzeigt. „Die konventionelle Weisheit besagt, dass, wenn wir ein Medikament herstellen, das einen einzelnen Punkt im System verändert, wir die Funktionsweise des Systems ändern können. Aber Medikamente haben viele verschiedene Wirkungen, und es könnte die Gesamtheit der Wirkungen sein, die das System in die eine oder andere Richtung lenkt.“

In gewisser Weise scheint die Systembiologie also zu erkennen, dass wir es schon immer mit Systemen zu tun hatten, vielleicht ohne es zu merken. Elliston hat eine treffende Analogie. „Wenn ich eine Nadel nehme und sie gegen einen Ballon drücke, lasse ich ihn platzen. Wenn ich eine Hand nehme und sie an vielen Stellen drücke, ändert er seine Form. Das Gleiche gilt für die Biologie. Je sanfter ich drücke, desto wahrscheinlicher ist es, dass ich es von einem Zustand in einen anderen bewege.“

Offenheit und Austausch sind wichtige Aspekte von CHDI’s Schritt in Richtung Systembiologie. Die Stiftung hat viele akademische und industrielle Partner und zielt darauf ab, Lücken zu schließen, wo traditionelle Arbeitsweisen nicht immer gut funktionieren. „Das Wichtigste, was CHDI tun kann, ist, die Datenbank aufzubauen – welche richtigen Modelle wir brauchen, welche Krankheitsmechanismen es gibt – wenn wir diese Dinge zusammenfügen und verpacken, können wir im Grunde HD-Programme in der gesamten Pharmaindustrie starten, weil wir die Biologie erledigt haben.“

„Big Pharma“

Es war ein gemischtes Jahr für die Pharmaindustrie und die Huntington-Krankheit. HD-Familien waren verständlicherweise enttäuscht, als Novartis bekannt gab, ihr Programm für neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich ihrer HD-Arbeit, einzustellen.

Unterdessen gab ein weiterer Pharmariese, Pfizer, großartige vorläufige Ergebnisse aus seiner Zusammenarbeit mit CHDI bekannt, um PDE-Medikamente zur Verbesserung der Funktion der synaptischen Verbindungen zwischen Neuronen zu entwickeln. Pfizer plant nun eine Medikamentenstudie, die bereits 2013 beginnen könnte.

Pacifici bleibt positiv bezüglich der manchmal unvorhersehbaren Beteiligung kommerzieller Pharmaunternehmen an der HD-Forschung. „Da CHDI den Luxus der Langfristigkeit und die finanziellen Ressourcen hat“, sagt er, „können wir uns darüber erheben. Es ist enttäuschend, wenn ein Unternehmen Dinge depriorisiert, aber unsere Strategie war es, sicherzustellen, dass nichts, was auf dem kritischen Pfad liegt, außerhalb unserer Kontrolle ist.“

Aus kleinen Anfängen

CHDI hat sich dieses Jahr mit einem neuen Logo neu erfunden – einem Baum aus verbundenen Strukturen – der die Chemie von Medikamentenmolekülen oder möglicherweise Ellistons biologische Systeme darstellt. Es ist ein passendes Bild, da die Setzlinge, die CHDI in den letzten sieben Jahren gepflanzt und gepflegt hat, sich oft als zerbrechlich und schwer zu kultivieren erwiesen haben. Aber es gibt ein echtes Gefühl, sowohl innerhalb der Stiftung als auch in der globalen Gemeinschaft der HD-Forscher, dass ihre Bemühungen belohnt werden und allen Grund zu der Annahme, dass die bevorstehenden Studien von Medikamenten, die „speziell mit Blick auf HD entwickelt wurden“, Früchte tragen werden. Oder zumindest etwas Schutz vor dem Sturm bieten werden.

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• Unser Interview von 2011 mit der CHDI-Geschäftsführung