Was ist der Zusammenhang zwischen der Huntington-Krankheit und Krebs?

In der Allgemeinbevölkerung ist Krebs einer der am meisten gefürchteten Killer. HD-Familien könnte man verzeihen, wenn sie nicht viel über Krebs nachdenken, angesichts der offensichtlicheren, klaren und gegenwärtigen Gefahr. Es stellt sich jedoch heraus, dass es einen Zusammenhang zwischen der Mutation, die HD verursacht, und dem Risiko, an Krebs zu erkranken, geben könnte, was uns helfen könnte, beide Erkrankungen zu verstehen.

Geschichte von HD und Krebs

Im Jahr 1999 veröffentlichten Dr. Jørgen Olsen und Kollegen eine Arbeit, die darauf hindeutete, dass die Krebsrate bei Menschen mit einer HD-Mutation niedriger war als bei ihren gefährdeten Verwandten. Tatsächlich war das Krebsrisiko bei HD-Patienten auffallend niedriger, um etwa 40 %.

Wenn das stimmt, ist das ein dramatisches Ergebnis – jeder, der ein Krebsmedikament entwickelt, wäre über eine Reduktion der Tumore um 40 % hocherfreut. Noch auffälliger: Menschen mit der HD-Mutation hatten nicht nur weniger von einer bestimmten Krebsart, sondern ein breites Spektrum an Tumorarten.

Dieser Befund wurde unter HD-Forschern viel diskutiert, aber bis vor kurzem nicht in einer anderen Studie repliziert. Replikation bedeutet, dass eine Behauptung eines Forschers erneut getestet und von einer unabhängigen Gruppe für gültig befunden wird. Es ist ein kritischer Teil der Wissenschaft. Wissenschaftler sind von Natur aus eine skeptische Gruppe, und es hilft, sie zu überzeugen, wenn mehr als eine Gruppe dasselbe sieht.

Die Bedeutung von Datenbanken

Eine neue Studie von Jan Sundquist und Kollegen aus Lund, Schweden, wurde gerade in der Fachzeitschrift Lancet Oncology veröffentlicht. Diese Studie nutzte drei große Patientenregister in Schweden – das „Swedish Hospital Discharge Register“, das „Outpatient Registry“ und das „Swedish Cancer Registry“.

Diese großen Datenbanken sammeln Informationen über fast alle Patienten in schwedischen Krankenhäusern, was eine viel gründlichere Sammlung von Informationen ermöglicht als eine personenspezifische Datenerhebung. Tatsächlich konnten die Forscher Informationen sammeln, die bis ins Jahr 1969 zurückreichen – fast 4 Jahrzehnte an Daten über Patienten in schwedischen Krankenhäusern.

Nicht nur HD

Die Forscher waren nicht nur an HD interessiert, sondern an allen Krankheiten, die durch eine ähnliche Mutation verursacht werden. HD ist das Ergebnis eines sehr spezifischen genetischen Stotterns – die genetische Sequenz C-A-G wird in dem Gen, das wir Huntingtin nennen, mehrmals wiederholt.

Während HD immer durch dieses Stottern im Huntingtin-Gen verursacht wird, werden andere Krankheiten durch eine ähnliche Mutation verursacht – eine verlängerte Wiederholung der genetischen Sequenz C-A-G – in verschiedenen Genen. Mindestens 14 verschiedene menschliche Krankheiten werden durch C-A-G-Mutationen in verschiedenen Genen verursacht.

In der jüngsten Krebsstudie untersuchten die Forscher Menschen mit der Huntington-Krankheit sowie zwei weitere „CAG-Repeat“-Erkrankungen – spinobulbäre Muskelatrophie (SBMA) und spinozerebelläre Ataxie (SCA), die beide neurologische Probleme verursachen. Alle drei Krankheiten werden durch genetisches Stottern verursacht, das die CAG-Größen in verschiedenen Genen erhöht.

Die Ergebnisse

Bei der Durchsicht vieler Jahre an Daten fanden die Forscher 1.510 Fälle von HD, 471 Fälle von SBMA und 3.425 Fälle von SCA. Für recht seltene Krankheiten ist eine Studienpopulation von über 5.000 Patienten außergewöhnlich.

Der Abgleich mit der Krebsdatenbank ergab eine überraschende Tatsache – alle untersuchten Mutationsträger hatten eine geringere Krebsrate.

Wenn Ärzte und Wissenschaftler über das Risiko sprechen, eine Krankheit zu erben, verwenden sie oft den Begriff Odds Ratio. Eine Odds Ratio vergleicht die Wahrscheinlichkeit, dass etwas in einer Gruppe passiert, mit der Wahrscheinlichkeit, dass es in der Allgemeinbevölkerung passiert.

Eine Odds Ratio von 1,0 bedeutet, dass es keinen Unterschied zwischen Ihren Probanden und der Kontrollpopulation gibt – sie haben das gleiche Risiko. Eine Odds Ratio von mehr als 1,0 deutet darauf hin, dass Ihre Probanden eher an einer Krankheit erkranken.

Bei Krebs und den CAG-Repeat-Erkrankungen fanden die Forscher eine Gesamt-Odds-Ratio zwischen 0,4 und 0,7, abhängig von der untersuchten Mutation und dem Tumortyp. Das ist bemerkenswert: Es bedeutet, dass Patienten mit einem CAG-expandierten Gen etwa halb so wahrscheinlich an Krebs erkranken wie Menschen, die die Mutation nicht tragen.

Lebensdauer und andere Kontrollen

Das ganze Problem bei CAG-Expansionen ist natürlich, dass Menschen, die sie haben, nicht so lange leben wie Menschen, die sie nicht haben. Könnte dies den scheinbaren Mangel an Krebs erklären?

Die Forscher haben diese Art von Problem mathematisch korrigiert. Im Wesentlichen stellten sie die Frage: „Wie wahrscheinlich ist es, dass eine Person pro Lebensjahr an Krebs erkrankt?“ Betrachtet man es auf diese Weise, war der Schutz immer noch vorhanden – was darauf hindeutet, dass es nicht einfach ein früher Tod bei Mutationsträgern ist, sondern dass sie wirklich vor Tumoren geschützt sind.

Was, wenn es etwas in der Umgebung von Menschen mit CAG-Repeat-Erkrankungen gibt, das sie weniger anfällig für Krebs macht? Wir könnten leicht einen Umwelteffekt, wie eine andere Art von Ernährung, mit einem interessanteren verwechseln.

Die Forscher berücksichtigten diese Frage, indem sie CAG-Expansionspatienten mit einem Elternteil verglichen, der keine CAG-Expansionsmutation trug. Dies ist eine gute Möglichkeit, die Umgebung zu kontrollieren, da Menschen lange Zeit eine Umgebung mit ihren Eltern teilen.

Tatsächlich waren die Ergebnisse die gleichen, als diese Art von Analyse durchgeführt wurde. Die Eltern von CAG-Expansionskrankheitspatienten, die die Mutation nicht trugen, haben die gleiche Krebsrate wie die Allgemeinbevölkerung.

Es wurden auch andere, ausgefeiltere Arten von Korrekturen durchgeführt, um nach Störfaktoren zu suchen. Die Forscher berücksichtigten die Epoche, in der die Menschen lebten, die Art der Arbeit, die sie verrichteten, ihr Geschlecht und andere Dinge, die ihr Ergebnis verfälschen könnten. Nach der Kontrolle all dieser verschiedenen Faktoren war der Einfluss des Tragens einer CAG-Expansionsmutation immer noch vorhanden – er scheint sehr real zu sein.

Implikationen und Fragen

Offensichtlich wird sich niemand eine CAG-Expansionsmutation suchen, um sich vor Krebs zu schützen. Warum interessieren wir uns also für diese Art von Beobachtungsstudie?

Diese Art von Forschung hilft uns, etwas über die grundlegende Biologie von CAG-Expansionskrankheiten und Krebs zu lernen. Es scheint nun klar, dass Menschen, die eine dieser Mutationen tragen – in irgendeinem Gen – einen Unterschied in der Funktionsweise ihrer Zellen oder Gewebe aufweisen, der sie weniger anfällig für ein breites Spektrum von Krebsarten macht. Dies bedeutet, dass es eine wirklich wichtige Gemeinsamkeit in der Art und Weise gibt, wie diese Mutationen die Funktion ihres Wirtsgens verändern, und spricht für eine fortgesetzte Untersuchung aller CAG-Expansionskrankheiten, nicht nur HD.

Es deutet auch auf einen Aspekt von HD hin, der die Forscher seit der Entdeckung der Mutation verwirrt hat – warum neigt das Huntingtin-Gen dazu, zu wachsen, wenn das Ergebnis dieser Expansion so schädlich ist wie HD? Das Auffinden von positiven Effekten wie diesem hilft uns zu verstehen, dass möglicherweise ein Gleichgewicht am Werk ist – größere CAG-Größen könnten für einige Dinge gut sein, setzen uns aber einem höheren Risiko für HD und andere Krankheiten aus.

Die Aufklärung der Details könnte zu einem sehr spannenden Verständnis der obskuren Biologie der Gene führen, die CAG-Expansionskrankheiten verursachen, sowie der Entstehung von Krebs beim Menschen.

Mehr erfahren

• Link zum Originalartikel, der das reduzierte Krebsrisiko bei HD-Patienten beschreibt (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)
• Frühere Studie, die darauf hindeutet, dass die Krebsrate bei HD-Patienten niedriger ist (vollständiger Artikel ist kostenpflichtig oder erfordert ein Abonnement)