Therapeutik-Konferenz 2012: Ein Rückblick

In diesem Sonderbericht werfen wir einen Blick zurück auf die jährliche Huntington-Krankheit-Therapeutik-Konferenz 2012, das größte Treffen von HD-Medikamentenforschern des Jahres. Wir waren beeindruckt von einigen großen Themen. Die rasche Weiterentwicklung von Medikamenten, die für HD entwickelt wurden – das Aufkommen eines „Systembiologie“-Ansatzes zur Betrachtung der Krankheit in ihrer Gesamtheit – und das zunehmende Verständnis, das entsteht, um uns bei der Konzeption und Durchführung von Studien zu helfen, die große Auswirkungen auf HD haben.

Die bergige Wüste von Palm Springs bot eine dramatische Kulisse für die Huntington-Krankheit-Therapeutik-Konferenz 2012. Die Konferenz, die von CHDI, dem größten Geldgeber und Motor der HD-Forschung weltweit, veranstaltet wird, beherbergt viele der weltweit führenden HD-Forscher, die zusammenkommen, um die neuesten Forschungsergebnisse zu diskutieren und wertvolle Kooperationen einzugehen, um ihr Fachwissen auszutauschen.

Systembiologie

Die Konferenz begann mit einem ungewöhnlichen Thema: einem Fokus auf Systembiologie. Das ist ein abstrakter Begriff für die einfache Idee, dass in der Biologie nichts isoliert geschieht. Wie viele Menschen, die einen HD-Patienten betreut haben, wissen, beeinflusst jedes Symptom jedes andere Symptom auf komplexe und unvorhersehbare Weise. Systembiologie ist die Anwendung dieser Idee, dass alles miteinander verbunden ist, auf unsere Studien über HD – von Molekülen und Zellen bis hin zu Gemeinschaften.

Computer und Technologie können Wissenschaftlern heute helfen, viel mehr Dinge zu untersuchen, als das menschliche Gehirn auf einmal berücksichtigen kann. Als praktisches Beispiel wird es immer einfacher, das gesamte Genom einer Person zu sequenzieren, als Veränderungen in einem Gen zu testen oder zu messen. Die Erzeugung riesiger Datenmengen wird immer einfacher – schwierig ist es, diese Daten in nützliche Informationen zu verwandeln. Wie nutzen wir all die Informationen, die wir sammeln können, um HD besser zu verstehen? Oder – wie verwandeln wir Ideen in Weisheit?

Darum geht es in der Systembiologie – und CHDI hat sich in großem Umfang in diesem Bereich engagiert. Sie haben einen neuen Vizepräsidenten eingestellt, Keith Elliston, dessen Aufgabe es ist, den Systembiologie-Ansatz zu fördern, um die Arbeit der HD-Wissenschaftler optimal zu nutzen. HDBuzz hat ein Interview mit Elliston geführt – halten Sie in einem zukünftigen Artikel Ausschau danach.

CHDI hat sogar sein Logo überarbeitet, um den Anlass zu würdigen. Simon Noble enthüllte das neue Logo – einen Baum aus miteinander verbundenen Kreisen, der die Ansicht von CHDI widerspiegelt, dass Atome, Gene, Zellen und Menschen im Streben nach wirksamen Behandlungen für HD grundlegend miteinander verbunden sind.

Der Systembiologie-Ansatz wurde in einer Reihe von Vorträgen von Lee Hood (Institute for Systems Biology, Seattle) umrissen. Hood hat Jahrzehnte damit verbracht, Technologie auf menschliche Krankheiten anzuwenden, und seine Organisation hat sich in letzter Zeit in großem Umfang für HD interessiert. Als Beispiel für die Art von Arbeit, die jetzt möglich ist, sequenziert Hoods Team die gesamten Genome mehrerer HD-Familien – auf der Suche nach sehr seltenen DNA-Veränderungen, die das Alter beeinflussen, in dem HD-Symptome beginnen. Die Idee ist, dass wir, wenn wir verstehen können, warum manche Menschen einen späten oder frühen Beginn haben, neue Ziele für die Entwicklung von Medikamenten identifizieren könnten.

Aufbauend auf diesem Thema reflektierte Jim Gusella über seine Arbeit zur Identifizierung von Genen, die das Fortschreiten von HD beeinflussen. Gusellas Team hat kürzlich eine Menge Daten zusammengeführt und mit modernen statistischen Techniken neu analysiert, um neu zu bewerten, ob zuvor berichtete ‚genetische Modifikatoren‘ einer Überprüfung standhalten. Gusella plant, Analysemethoden unter Verwendung der Vernetzung von Genen anzuwenden, um das Beste aus den laufenden großen genetischen Studien herauszuholen.

Hanchuan Peng (Howard Hughes Medical Institute) demonstrierte ein beeindruckendes Beispiel dafür, wie die Systembiologie unser Verständnis verbessern kann. Mit modernster Technologie hat er unglaublich detaillierte 3D-Karten von Würmern namens C. elegans erstellt, die häufig in der genetischen Forschung verwendet werden. Diese Art von Karten wird uns helfen, zu einem Niveau zu gelangen, auf dem Krankheiten oder Behandlungen in Bezug darauf untersucht werden können, wie sie sich auf ganze Zellnetzwerke auswirken.

Gen-Stilllegung

Gen-Stilllegung ist eine einfache Idee mit vielversprechendem Potenzial als Behandlung für die Huntington-Krankheit. Gen-Stilllegungsmedikamente – mit Namen wie RNAi und ASO – sind maßgeschneidert, um an das Botenmolekül zu binden, das aus dem HD-Gen produziert wird. Sobald das Medikament an das Botenmolekül bindet, wird die Produktion des mutierten Proteins reduziert. Die Hoffnung ist, dass dies es von HD betroffenen Neuronen ermöglicht, sich zu erholen.

Bisher deuten alle Beweise aus Tierversuchen darauf hin, dass Gen-Stilllegungsmedikamente wirksam und sicher genug sind, um zu klinischen Studien am Menschen überzugehen. Jetzt planen mindestens vier Teams Studien, um verschiedene Gen-Stilllegungsmedikamente bei HD-Patienten zu testen. Auf Therapeutik-Konferenzen wurde bereits über Gen-Stilllegung diskutiert, aber dies war anders – hier ging es um die praktischen Aspekte, die Medikamente schnell und sicher in klinische Studien am Menschen zu bringen und mögliche Fallstricke zu antizipieren und zu vermeiden.

Frank Bennett sprach im Namen von Isis Pharmaceuticals, einem Unternehmen, das sich auf Gen-Stilllegungsmedikamente namens ASOs spezialisiert hat. Ein ASO ist ein DNA-ähnliches Molekül mit einem Strang anstelle von zwei. ASOs breiten sich im Gehirn recht gut aus, daher plant Isis, das Medikament in die Flüssigkeit an der Basis der Wirbelsäule zu injizieren. Das mag grausam klingen, aber denken Sie daran, dass die Alternative darin besteht, Medikamente in das Gehirn zu injizieren. Bennett berichtete, dass Isis inzwischen über 2.000 Patienten mit verschiedenen Krankheiten Gen-Stilllegungs-ASO-Medikamente verabreicht hat – eine Erfolgsbilanz, die eine gewisse Beruhigung bietet.

Bennett diskutierte die Entwicklung des Gen-Stilllegungs-ASO-Medikaments von Isis für die Huntington-Krankheit. Eine Studie, bei der das ASO-Medikament in die Rückenmarksflüssigkeit von Affen infundiert wurde, zeigte, dass es verschiedene Hirnregionen erreichte, insbesondere den Kortex (das ist die faltige Oberfläche des Gehirns). Die tiefe Substanz des Gehirns, die frühzeitig von HD betroffen ist – das Striatum – erhielt eine geringere Dosis des Medikaments, aber nur Studien am Menschen werden uns sagen, ob es ausreicht, um einen Unterschied zu machen. Glücklicherweise wurde das Medikament gut vertragen und verursachte keinen offensichtlichen Schaden – ein entscheidender Schritt auf dem Weg zu Studien an Patienten.

Derzeit konzentriert sich Isis auf Medikamente, die beide Kopien des HD-Gens stilllegen, die wir alle haben. Das ist einfacher zu tun und einfacher zu testen, daher ist es sinnvoll, mit diesem Ansatz zu beginnen. Aber Isis arbeitet auch an Medikamenten, die nur auf das mutierte Gen abzielen und die ’normale‘ Kopie unberührt lassen. Sie haben spezielle HD-Mäuse gezüchtet, um ihnen zu helfen, diese ‚allelspezifischen‘ Stilllegungsmedikamente zu testen.

Neil Aronin von der University of Massachusetts gab ein aufschlussreiches Update zu einigen der Herausforderungen, die er im Bereich der Gen-Stilllegungsmedikamente zu bewältigen versucht. Aronin ist besonders an allelspezifischen Medikamenten interessiert, die nur auf das mutierte Gen abzielen. Wie andere Gruppen, die an der Gen-Stilllegung arbeiten, hat sich auch Aronins Team auf die praktischen Aspekte der Durchführung von Studien am Menschen konzentriert. Er hat einen neurochirurgischen Kollegen engagiert, um etwas Neues und Ungewöhnliches auszuprobieren – eine Gehirnoperation an einem Schaf durchzuführen. Schafe haben fast so große Gehirne wie menschliche Gehirne, daher sind sie ideal, um die Scan- und Operationstechniken zu verfeinern, die erforderlich sind, um Gen-Stilllegungsmedikamente an Patienten zu verabreichen.

Aronin denkt auch sorgfältig darüber nach, mögliche Nebenwirkungen von Gen-Stilllegungsmedikamenten zu minimieren. Mit riesigen Lego-Steinen demonstrierte er, wie das Medikamentenmolekül in kleinere Teile zerlegt werden könnte, von denen jeder möglicherweise noch in der Lage ist, an ein Botenmolekül zu binden – möglicherweise andere Gene abzuschalten, die wir lieber nicht berühren würden. Die Verbesserung unseres Wissens darüber, wie Zellen Gen-Stilllegungsmedikamente abbauen, wird uns helfen, Medikamente zu entwickeln, die diese ‚Off-Target‘-Effekte minimieren.

Einige der bisher fortschrittlichsten Ergebnisse bei der HD-Gen-Stilllegung wurden kürzlich von dem Drei-Wege-Team des Medizintechnikunternehmens Medtronic, des RNAi-Medikamentenherstellers Alnylam und Forschern der University of Kentucky veröffentlicht. Bill Kaemmerer von Medtronic berichtete, dass eine klinische Studie ihres Medikaments und ihrer Verabreichungsmethode an Patienten bereits in der fortgeschrittenen Planungsphase ist.

Kaemmerer diskutierte die Herausforderung, herauszufinden, ob das Medikament bei Patienten gewirkt hat – keine einfache Angelegenheit, da HD Veränderungen langsam über Jahre hinweg verursacht. Wenn wir Glück haben, werden wir Verbesserungen bei klinischen Messungen sehen. Aber das ist nicht garantiert, selbst wenn das Medikament wirkt. Wir brauchen also einen Notfallplan.

Messungen von Biomarkern im Gehirn könnten helfen – Chemikalien, die freigesetzt werden, wenn Neuronen nicht richtig funktionieren oder absterben. Wenn die Behandlung die Spiegel dieser Biomarker-Chemikalien verändert, könnte dies einen Hinweis darauf geben, ob das Medikament wirkt. Medtronic schlägt vor, mehrere mögliche Biomarker zu verwenden, um ihre Studien durchzuführen.

Steve Zhang (Sangamo BioSciences) sprach über einen ‚Next-Generation‘-Ansatz zur Gen-Stilllegung mit Zinkfinger-Medikamenten. Dies sind Designermedikamente, die direkt an ausgewählte Sequenzen in unserer DNA binden können. Zinkfinger-Medikamente könnten direkt verhindern, dass das HD-Gen gelesen wird, oder sogar – in ferner Zukunft – ‚Genom-Editing‘ durchführen, um das schlechte Gen ganz herauszuschneiden. Diese Techniken sind noch lange nicht so weit, aber es ist großartig zu wissen, dass diese aufregenden Technologien auf HD angewendet werden, so dass wir hoffentlich eine kontinuierliche Verbesserung unserer Fähigkeit sehen werden, die Krankheit gezielt zu behandeln.

Nächste Nachbarn

Jeder hat große Hoffnungen in die Gen-Stilllegung, aber wir müssen vorsichtig sein, nicht alle Eier in einen Korb zu legen. Gen-Stilllegungsmedikamente allein reichen möglicherweise nicht aus, um HD vollständig zu stoppen, und die meisten Forscher gehen davon aus, dass mehrere Behandlungen erforderlich sein könnten, die auf verschiedene Aspekte von HD abzielen. Daher war die Sitzung über ‚Upstream‘- und ‚Downstream‘-Ziele wichtig.

Damit meinen wir die ’nächsten Nachbarn‘ kurz vor und nach der Herstellung des Huntingtin-Proteins. Der erste Schritt zur Herstellung eines Proteins ist die Erstellung eines RNA-‚Botenmoleküls‘ unter Verwendung des HD-Gens als Vorlage. Dieser RNA-Herstellungsprozess ist der ‚Upstream‘-Nachbar. Der Nachbar auf der ‚Downstream‘-Seite ist das, was passiert, nachdem das Protein hergestellt wurde: Es werden chemische Markierungen hinzugefügt, die verändern, wie das Protein in Zellen behandelt wird. Dieser Prozess wird als posttranslationale Modifikation bezeichnet.

Warum sich auf diese nächsten Nachbarn konzentrieren? Sie sind nahe am mutierten Protein selbst, so dass kleine Veränderungen an diesen Prozessen in der Lage sein könnten, einen großen Unterschied für die vielen schlechten Auswirkungen des Proteins zu machen.

Melissa Moore (University of Massachusetts) erklärte, wie es möglich sein könnte, die RNA-Herstellungsmaschinerie von Zellen zu nutzen, um HD zu behandeln. Medikamente, die direkt auf RNA abzielen, können nicht in Pillenform eingenommen werden und erfordern eine Operation, um sie in das Gehirn zu bekommen. Der Vorteil, auf die RNA-Herstellungsmaschinen abzuzielen, anstatt auf die RNA selbst, besteht darin, dass ‚kleinmolekulare‘ Medikamente wirken könnten – die Art von Chemikalie, die als Pille eingenommen werden könnte.

In der Praxis könnten wir am Ende sowohl auf die RNA-Botschaft als auch auf die RNA-Herstellungsmaschinerie abzielen. Zum Beispiel wurde kürzlich festgestellt, dass ein Protein namens SPT4 am Ablesen langer CAG-Wiederholungen in unserer DNA beteiligt ist. Ein SPT4-zielgerichtetes Medikament könnte in der Lage sein, die Wirkung eines Gen-Stilllegungsmedikaments zu verstärken, um ihm zu helfen, auf die mutierte Kopie des Gens abzuzielen. Medikamente, die auf die RNA-Herstellungsmaschinerie von Zellen wirken, werden bereits bei Krankheiten wie Mukoviszidose getestet, und ähnliche Ansätze werden jetzt bei HD untersucht.

Naoko Tanese (New York University) diskutierte eine faszinierende neue Rolle für das Huntingtin-Protein. Huntingtin hat viele Funktionen, und es werden ständig neue entdeckt. Taneses Team fand heraus, dass Huntingtin mit mehreren RNA-Botenmolekülen herumhängt, was die Möglichkeit aufwirft, dass eine Aufgabe von Huntingtin darin bestehen könnte, RNA in Zellen zu ‚transportieren‘. Um eine weitere Ebene der Intrige hinzuzufügen, scheint es, dass Huntingtin sogar sein eigenes RNA-Botenmolekül transportieren könnte. Das Verständnis der grundlegenden Funktionen von Huntingtin ist wichtig, da wir uns dem Stadium nähern, in dem wir die Produktion und Funktion von Huntingtin bei Patienten verändern.

Als wir uns dem ‚Downstream‘-Nachbarn zuwandten, gab Lisa Ellerby einen Überblick über die Reihe von ‚Markierungen‘, die an verschiedenen Teilen des Huntingtin-Proteins angebracht werden können. Verschiedene molekulare Maschinen, sogenannte Enzyme, fügen jede Markierung hinzu und entfernen sie, je nachdem, in welcher Situation sich die Zelle befindet.

Woher wissen wir, welche Markierungen und welche Enzyme am wichtigsten sind? Marcy MacDonald vom Massachusetts General Hospital schlug vor, dass wir in der Lage sein könnten, die ungewöhnliche Natur der HD-Mutation auszunutzen, um uns bei der Entscheidung zu helfen. Wir wissen, dass das mutierte Huntingtin-Protein toxischer wird, wenn es mehr Glutamin-Bausteine enthält – jeder entspricht einem ‚CAG‘ im HD-Gen. MacDonald hat Huntingtin-Proteine mit unterschiedlichen Mengen an Glutamin hergestellt. Die Modifikationen, die in den längeren Proteinen gefunden werden, könnten am wichtigsten sein, auf die man sich konzentrieren sollte.

Dimitri Krainc (ebenfalls vom Massachusetts General Hospital) gab ein Update zu einer Art posttranslationaler Modifikation, der sogenannten Acetylierung. Das Anbringen einer ‚Acetyl‘-Markierung am Huntingtin-Protein signalisiert den Zellen, es loszuwerden, indem es es auflöst. Ein Enzym namens HDAC4 entfernt die Acetyl-Markierungen, so dass wir erwarten würden, dass die Reduzierung der HDAC4-Aktivität gut wäre. Als Kraincs Team Zellen ohne HDAC4 züchtete, fanden sie Hinweise darauf, dass die Huntingtin-Entfernung erhöht war.

Ein HDAC-Enzym, Sirtuin-1, steht im Mittelpunkt einer aktuellen Medikamentenstudie bei HD. Selisistat – ein Medikament, das die Aktivität von Sirtuin-1 verringert – wird in Europa in einer Studie namens PADDINGTON getestet. Kraincs Team hat herausgefunden, dass das Medikament wie erwartet auf Sirtuin-1 wirkt, um die Acetyl-Markierung zu erhöhen. Die veröffentlichten Ergebnisse der ersten Phase der Studie werden uns hoffentlich mehr verraten.

Klein ist schön

Medikamentenforscher sind ein wenig besessen von kleinen Molekülen. Große oder komplexe Chemikalien eignen sich in der Regel nicht gut für Medikamente, da sie normalerweise instabil sind und Schwierigkeiten haben, in das Gehirn zu gelangen. Das ideale Medikament ist also ein kleines Molekül, das ein ausgewähltes Ziel trifft. Medikamentenentwickler nehmen viele chemische Optimierungen vor, um wünschenswerte Eigenschaften zu maximieren und Nebenwirkungen zu reduzieren.

Ein Ziel, bei dem die Medikamentenentwicklung im vergangenen Jahr erhebliche Fortschritte gemacht hat, ist die Phosphodiesterase (PDE)-Hemmung. Vahri Beaumont von CHDI und Chris Schmidt von Pfizer präsentierten gemeinsam die Ergebnisse ihrer Zusammenarbeit. Letztes Jahr hörten wir von Synapsen – den chemischen Verbindungen, die Signale zwischen Neuronen übertragen – und den PDE-Enzymen, die die Signalmoleküle auf der fernen Seite der Synapsen abbauen. Wir wissen, dass die synaptische Funktion bei HD gestört ist und dass dies mit der Funktion von PDE-Enzymen zusammenzuhängen scheint. Da Verbindungen im Gehirn von größter Bedeutung sind, besteht die Hoffnung, dass die Wiederherstellung der synaptischen Funktion die HD-Symptome verbessern könnte – und wenn wir Glück haben, könnte sie auch den degenerativen Prozess verlangsamen.

Es gibt viele PDE-Enzyme, und sorgfältige Studien haben PDE9 und PDE10 als diejenigen identifiziert, die am stärksten an HD beteiligt sind und am wahrscheinlichsten mögliche Ziele für Medikamente darstellen. Durch die Untersuchung lebender Hirnschnitte von HD-Mäusen können wir abnormales elektrisches Verhalten identifizieren. Beaumont berichtete, dass die Verwendung von Medikamenten zur Hemmung von PDE 9 und 10 günstige elektrische Eigenschaften in diesen Hirnschnitten wiederherstellte. Verlockenderweise umfasste dies Verbesserungen der längerfristigen Funktionen, von denen angenommen wird, dass sie dem Lernen und dem Gedächtnis zugrunde liegen.

Schmidt kündigte Pfizers sorgfältig durchdachten Plan an, PDE-Inhibitoren in Humanstudien zu überführen. PDE10, das vielversprechendere Ziel, hat Priorität. Zuerst wird Pfizer Tierstudien durchführen, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments zu untersuchen. Wir können die Gehirne von Menschen nicht aufschneiden und Elektroden hineinstecken, daher benötigen wir Biomarker, um frühzeitig eine Vorstellung davon zu bekommen, ob das Medikament das tut, was wir wollen. Dies ist das gleiche Prinzip, das wir zuvor für Gentherapie-Studien erwähnt haben. Für Pfizer bedeutet dies die Entwicklung neuer bildgebender Verfahren des Gehirns, um die Funktion von Synapsen beim Menschen zu untersuchen.

Pfizers Zeitplan für seinen PDE10-Inhibitor umfasst Studien am Menschen Ende 2012 und eine größere, 6-monatige Studie, die für 2013-14 geplant ist. „Es geht nicht darum, Hals über Kopf in eine Studie zu stürzen … sondern um ein klinisches Experiment“, sagte Schmidt, „sodass wir, ob wir Erfolg haben oder scheitern, viel lernen werden.“

KMO-Inhibitoren waren eine der großen HD-Therapiegeschichten des Jahres 2011. KMO ist ein Enzym, das das Gleichgewicht zwischen einer Chemikalie, die Neuronen schützt – Kyna – und einer anderen, die sie schädigt – Quin – verändert. Ein von Paul Muchowskis Gruppe entwickeltes Medikament, JM6, reduzierte die Aktivität von KMO und ermöglichte es HD-Mäusen, länger zu leben. Ladislav Mrzljak enthüllte CHDIs Top-KMO-Inhibitor-Kandidaten – CHDI-246. Dieses Designer-Medikament hat günstige Eigenschaften und scheint bisher gesunde Veränderungen in der Gehirnchemie zu bewirken und scheint sicher zu sein. Interessanterweise – wie JM6 – dringt CHDI-246 nicht tatsächlich in das Gehirn ein. Stattdessen scheint es positive Effekte zu erzielen, indem es KMO in Blutzellen hemmt. Dies ist ein neuer und bahnbrechender Ansatz für die Entwicklung von Medikamenten für das Gehirn – aber wenn er funktioniert, wird er wahrscheinlich Schule machen.

CHDI treibt nun die Tests von CHDI-246 in drei verschiedenen Nagetiermodellen für HD voran. Das ist rigoroser, als viele Medikamente durchlaufen, aber wir halten es für entscheidend, Medikamente auf diese Weise zu testen, um sicherzustellen, dass nur die besten zu teuren und zeitaufwändigen Humanstudien gelangen.

Ein weiterer Pharmariese, Novartis, hat gerade eine Humanstudie bei HD abgeschlossen. Graham Bilbe beschrieb, wie ihr Medikament, Mavoglurant, Glutamatrezeptoren im Gehirn blockiert und als Behandlung für HD-Symptome gedacht ist – insbesondere unerwünschte Bewegungen. Die Ergebnisse der Studie sollten bald bekannt gegeben werden. Eine wichtige Lektion hier ist, wie lange es dauert, eine Idee in ein Medikament umzusetzen – die Idee, Glutamatrezeptoren zu blockieren, begann vor Jahrzehnten und wird nach jahrelanger intensiver Arbeit erst jetzt an Patienten getestet.

Es gleich beim ersten Mal richtig machen

Angesichts all dieser Medikamente, die getestet werden sollen, ist es entscheidend, dass die nächste Generation von Humanstudien für HD intelligent und effizient ist. Das Testen von Medikamenten ist unglaublich teuer, daher ist es unerlässlich, es gleich beim ersten Mal richtig zu machen. Glücklicherweise ist dies ein Bereich der HD-Forschung, in dem echte Fortschritte erzielt wurden, und wir glauben, dass wir jetzt bereit sind, die Medikamente zu testen, die in den Startlöchern stehen.

Christina Sampaio leitet die Bemühungen von CHDI im Bereich der klinischen Studien. Als ehemalige Leiterin der Europäischen Arzneimittelagentur bringt Sampaio eine Fülle von Fachwissen im Testen von Medikamenten und deren Zulassung mit – und ihre Kräfte sind nun laserartig auf die Huntington-Krankheit gerichtet! Sampaio, die sich nicht scheut, kontroverse Meinungen zu äußern, betonte, dass wir uns von Ansätzen verabschieden müssen, die in der Vergangenheit keine Ergebnisse geliefert haben. Wir müssen intelligente Studien durchführen, anstatt große oder lange Studien, schlug sie vor.

Sampaio wies auch darauf hin, dass neue Behandlungen wahrscheinlich zuerst bei Menschen mit HD-Symptomen getestet würden, wo es möglich ist, den Erfolg zu beurteilen. Behandlungen, die funktionieren, werden dann getestet, um zu sehen, ob sie die Entwicklung von Symptomen verhindern können. Sie bekräftigte die frühere Idee, dass mehrere Behandlungen mit unterschiedlichen Wirkungen erforderlich sein könnten, um HD zu bekämpfen.

Sarah Tabrizi (University College London) markierte das Ende einer Ära und den Beginn einer neuen und kündigte die endgültigen 3-Jahres-Daten der internationalen TRACK-HD-Studie an. TRACK-HD zielte darauf ab, die beste Kombination von Messungen zum Testen von Medikamenten in verschiedenen Stadien von HD zu identifizieren – die Biomarker, die wir zuvor erwähnt haben. Tabrizi demonstrierte, wie das TRACK-HD-Toolkit verwendet werden könnte, um zu entscheiden, wie viele Personen für eine Studie mit einem Medikament benötigt würden und welche Biomarker am besten zum Testen geeignet wären.

TRACK-HD identifizierte Veränderungen im Gehirn lange vor der offiziellen Diagnose von Symptomen bei HD. Das mag beunruhigend klingen, kann aber auch als etwas Gutes angesehen werden, da es darauf hindeutet, dass das Gehirn tatsächlich sehr gut darin ist, Schäden zu kompensieren. Wie Tabrizi es ausdrückte: „Es gibt viel, was wir möglicherweise retten können“.

In diesem Sinne kündigte Tabrizi eine neue Studie an, TrackOn-HD, die darauf abzielt, diese funktionellen Veränderungen im HD-Gehirn zu untersuchen, bevor Anzeichen der Krankheit auftreten, um uns zu helfen, zu verstehen, wie das Gehirn kompensiert, und uns hoffentlich Biomarker für Studien bei ‚prämanifestem‘ HD zu liefern.

Denken im großen Maßstab

Die Rede vom ‚Beginn‘ der HD-Symptome bereitete die Bühne für Mark Guttman (Centre for Movement Disorders, Ontario), um eine Debatte darüber zu eröffnen, wie die Huntington-Krankheit definiert wird. Ist HD von Geburt an vorhanden, beginnt sie, wenn ein Neurologe sie diagnostiziert, oder gibt es ein ‚Spektrum‘ von Symptomen, das sich allmählich über viele Jahre entwickelt? Dies ist ein wichtiges Thema, da eine Diagnose des ‚Beginns‘ häufig verwendet wird, um wichtige Entscheidungen wie Arbeits- und Familienplanung zu treffen – und auch den Zugang zu klinischen Studien und die Zulassung neuer Medikamente steuert.

Der Bereich ist wahrscheinlich weniger umstritten, als man aufgrund der starken Meinungen, die oft zu hören sind, annehmen könnte. Sowohl Patienten als auch Ärzte sind sich der ‚weichen‘ Veränderungen bewusst, die einer ‚offiziellen‘ Diagnose von HD vorausgehen. Vielleicht ist es also alles, was benötigt wird, sich auf eine bessere Sprache zur Beschreibung dieser zu einigen. Eine Diskussion mit der globalen Gemeinschaft, die darauf abzielt, diesen Bereich zu klären, hat begonnen.

Mit seinem abschließenden Vortrag blickte Michael Hayden (University of British Columbia) weit voraus. Jüngste Zahlen haben angedeutet, dass HD doppelt so häufig vorkommen könnte wie bisher angenommen. Kombiniert man dies mit einer alternden Bevölkerung, so ist das Endprodukt, so Hayden, dass HD zu einer relativ häufigen Krankheit wird, wobei die Mehrzahl der Fälle bei älteren Menschen auftritt – etwas, worüber Gesundheitsplaner nachdenken müssen. In der Zwischenzeit dürften Haydens Studien an Spermaproben, um herauszufinden, wie oft CAG-Wiederholungszahlen steigen oder sinken, die Zuverlässigkeit der genetischen Beratung für Menschen mit HD-Risiko verbessern.

Eine neue Ära

Wir hatten hohe Erwartungen an die Therapeutics Conference 2012 und wurden nicht enttäuscht. In der Entwicklung von Medikamenten gegen die Huntington-Krankheit beginnt eine neue Ära, in der eine Reihe von Therapien, die speziell auf HD zugeschnitten sind, an Patienten getestet werden sollen, wobei das Wissen, das seit der Entdeckung der HD-Mutation vor fast zwanzig Jahren mühsam erworben wurde, genutzt wird. Dies versetzt uns in eine ganz andere Lage als noch vor fünf Jahren.

Wir haben nicht nur die Medikamente zum Testen – und weitere in der Pipeline – sondern wir haben dank Studien wie TRACK-HD auch eine klare Vorstellung davon, wie wir sie testen können. Die bevorstehenden klinischen Studien sollten gut durchgeführt, intelligent und effizient sein. Es gibt keine Garantie dafür, dass eine experimentelle Behandlung funktionieren wird, aber wir können zuversichtlich sein, dass die Studien und die Medikamente, die sie testen, so gut wie möglich sein werden.

Was die Einzelheiten betrifft, so halten Sie in den kommenden Monaten und Jahren die Ohren und Augen offen für Neuigkeiten über PDE-Inhibitor-Medikamente und Gentherapie-Studien. Wo immer Sie diesen Artikel lesen, dort werden Sie die neuesten Informationen aus der Welt der HD-Therapieforschung finden.

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• CHDI Foundation, Organisatoren der Therapeutics Conference