Neue Analyse deutet darauf hin, dass die ‚kleine‘ CAG-Länge doch keine Rolle spielt
Größe ist nicht alles: Neue Forschung legt nahe, dass nur die große CAG-Anzahl einer Person, nicht die kleine, den HD-Beginn beeinflusst
Die Huntington-Krankheit tritt auf, wenn eine unserer beiden Kopien des HD-Gens größer als normal ist. Die Rolle der kleineren Kopie wurde viel diskutiert. Nun deutet eine neue Analyse eines riesigen Datensatzes darauf hin, dass die kleine ‚CAG-Repeat-Länge‘ nicht beeinflusst, wann HD-Symptome beginnen.
Was ist die Repeat-Länge?
Als die genetische Anomalie, die die Huntington-Krankheit verursacht, 1993 entdeckt wurde, fiel unter anderem auf, dass es nicht nur ein gewöhnlicher Rechtschreibfehler war.
Die meisten genetischen Krankheiten werden durch Einzelbuchstabenfehler in unserem genetischen Code verursacht – nur eine chemische ‚Base‘, die unsere DNA bildet, wird verändert, hinzugefügt oder gelöscht.
Bei der Huntington-Krankheit ähnelt die Veränderung jedoch eher einem chemischen ‚Stottern‘. Am Anfang des HD-Gens wird eine Buchstabenfolge – CAG – mehrmals wiederholt – normalerweise zwischen zehn und zwanzig Mal. Das Team, das die Mutation fand, stellte fest, dass jeder mit Huntington-Krankheit eine ungewöhnlich große Anzahl von CAGs hintereinander hatte – in jedem Fall sechsunddreißig oder mehr.
Jeder hat zwei HD-Gene
Tatsächlich haben wir alle zwei Kopien des HD-Gens – eine von der Mutter geerbt, die andere vom Vater. Und es braucht nur eine expandierte Kopie, um HD zu verursachen.
Wir nennen die Anzahl der CAGs in jeder Kopie des HD-Gens die CAG-Repeat-Länge, und jede Person hat zwei HD-CAG-Repeat-Längen.
Die meisten Menschen haben zwei ’normale‘ Repeat-Längen. Die meisten Menschen mit HD, oder die HD bekommen werden, haben eine ’normale‘ und eine expandierte Repeat-Länge. Und eine sehr kleine Anzahl von Menschen hat tatsächlich zwei expandierte Repeat-Längen.
Die Größe zählt
Bevor wir uns dem Neuen widmen, werfen wir einen kurzen Blick darauf, was sich nicht geändert hat.
Kurz nachdem die Mutation entdeckt wurde, erkannten Forscher, dass Menschen, die in jungen Jahren HD entwickelten, tendenziell längere Repeat-Längen in ihrem großen HD-Gen hatten.
Nach sorgfältiger Untersuchung zeigte sich, dass die größere Repeat-Länge ein Hauptfaktor war, der sowohl den Beginn der Symptome als auch deren schnellen Verlauf bestimmte. Je größer die CAG-Anzahl, desto jünger begann die Krankheit wahrscheinlich.
Die Beziehung war jedoch nicht perfekt – für die meisten Menschen konnte die Repeat-Länge nicht verwendet werden, um vorherzusagen, wann Symptome beginnen könnten. Es gab immer noch viele Variationen, die nicht auf die größere der beiden CAG-Anzahlen zurückzuführen waren.
Seit Jahren versuchen wir nun herauszufinden, was diese Variation verursacht. Ist es die Ernährung, der Lebensstil, Medikamente oder die Auswirkungen anderer Gene als des HD-Gens? Bisher sind wir uns noch nicht sicher.
Die kleine Repeat-Länge
„Wir sind zurück bei einer einfachen Situation: Die größere CAG-Anzahl einer Person beeinflusst den Beginn, aber die kleinere scheint keine Rolle zu spielen.“
Natürlich haben sich Forscher gefragt, ob Unterschiede in der kleineren der beiden CAG-Anzahlen einer Person erklären könnten, warum Menschen mit der gleichen ‚großen‘ CAG-Länge Symptome in völlig unterschiedlichem Alter bekommen könnten. Doch als verschiedene Teams den Effekt der kleinen CAG-Anzahl untersuchten, erhielten sie unterschiedliche Ergebnisse.
Im Jahr 2009 untersuchte ein niederländisches Team Daten von fast tausend Patienten, die in die riesige REGISTRY-Studie eingeschlossen waren. Wie erwartet fanden sie, dass die größere CAG-Repeat-Länge der Hauptfaktor war, der bestimmte, wann eine Person HD-Symptome entwickelte. Keine Überraschung dabei.
Doch als sie den Effekt der kleineren CAG-Anzahl untersuchten, fanden sie etwas Ungewöhnliches. Für die meisten Menschen schien es gut für das Gehirn zu sein, wenn die kleinere CAG-Anzahl besonders klein war. Doch für Menschen mit einer besonders hohen ‚großen CAG‘ war das Gegenteil der Fall – es war besser, wenn die andere CAG-Anzahl am oberen Ende des Normalbereichs lag.
Wenn also die größere CAG-Anzahl einer Person 41 betrug, schien es besser zu sein, wenn ihre andere CAG-Anzahl 12 statt 20 war. Doch wenn ihre größere CAG sehr hoch war – sagen wir 60 oder 70 –, dann schien es aus irgendeinem Grund besser zu sein, wenn die andere CAG-Anzahl 20 statt 12 war.
Seltsam – aber anscheinend überzeugende Beweise dafür, dass beide CAG-Anzahlen wichtig waren.
Moment mal!
Wenn du dich mit all diesen kleinen und großen Zahlen schwer tust – entspann dich! Denn dank einer neuen Studie, die gerade in der Fachzeitschrift Neurology veröffentlicht wurde, ist alles viel einfacher zu verstehen geworden.
Ein Forscherteam unter der Leitung von Prof. Jim Gusella vom Massachusetts General Hospital in Boston führte eine noch größere Studie durch, an der über 4.000 Personen aus den REGISTRY-, COHORT- und PREDICT-Studien beteiligt waren. Diese neue Studie umfasste alle Daten der Studie von 2009 – und auch eine Menge neuer Daten.
Gusella wollte noch einmal ganz von vorne anfangen, also ließ er sein Team alles über die zuvor verwendeten statistischen Modelle hinterfragen.
Was sie fanden, ist etwas nerdig, aber ziemlich interessant. Wenn Statistikexperten Daten analysieren, müssen sie bestimmte Annahmen treffen, damit sie mathematische Formeln zur Vorhersage verwenden können. Normalerweise ist das in Ordnung, da große Datenmengen dazu neigen, sich wie erwartet zu verhalten.
Doch bei dieser Gelegenheit stellten sie fest, dass eine ihrer Annahmen nicht korrekt war. Insbesondere erkannten sie, dass ein einziger ungewöhnlicher Patient – mit einer sehr großen CAG-Anzahl von 120 und einer sehr kleinen von 11 – für den scheinbaren Gesamteffekt der kleinen CAG-Anzahl verantwortlich war!
Als sie die Daten erneut analysierten, nachdem diese einzelne Person herausgenommen worden war, fanden sie keinen Effekt der kleinen CAG-Anzahl. Der einzige Faktor, der den Symptombeginn beeinflusste, war die größere CAG-Repeat-Länge.
Neuanfang
Besorgt darüber, dass eine einzige Person einen so irreführenden Effekt auf eine Stichprobe von fast tausend Probanden gehabt hatte, machte sich Gusellas Team daran, ein besseres statistisches Modell zu entwerfen, um ihren großen Datensatz zu betrachten, das weniger von einzelnen Extremfällen beeinflusst würde.
Was sie fanden, war tatsächlich sehr beruhigend. Es gab keinen Effekt der kleinen CAG-Repeat-Länge, noch irgendeinen Beweis dafür, dass die kleinen und großen Repeat-Längen interagieren können.
Selbst bei den zehn Probanden mit zwei abnormal expandierten CAG-Anzahlen war der einzige Faktor, der das Einsetzalter beeinflusste, die größere der beiden Anzahlen.
Wir sind also zurück bei einer relativ einfachen Situation: Die große CAG-Repeat-Länge beeinflusst den Beginn, aber nicht auf eine Weise, die gut für Vorhersagen bei einzelnen Patienten ist. Die kleine Repeat-Länge scheint derweil überhaupt keine Rolle zu spielen.
Rückschlag oder Fortschritt?
Diese neue Analyse könnte als Rückschlag angesehen werden: etwas, von dem wir dachten, es zu wissen, trifft nicht länger zu.
Wir sehen das jedoch anders. Wir glauben, dass die Wahrheit darüber, was HD verursacht, das Wichtigste ist, selbst wenn das bedeutet, unsere grundlegendsten Annahmen zu hinterfragen.
Tatsächlich war der Vorschlag von 2009, dass die kleinen und großen CAG-Repeats interagieren, etwas umständlich und hatte sich als ziemlich schwierig zu erklären erwiesen, gemessen an dem, was wir über das mutierte Huntingtin-Protein wissen.
Da wir nun wissen, dass das kleine Allel wieder in seinen ursprünglichen Zustand der Unklarheit zurückgekehrt ist, haben wir tatsächlich eine Sorge weniger. Und wir können zuversichtlich sein, dass die Statistiken, die unserem Verständnis zugrunde liegen, fundiert sind.
Ein weiterer großer Pluspunkt dieser Studie ist, dass sie uns neue, zuverlässigere mathematische Wege zur Betrachtung des Einflusses genetischer Unterschiede auf den Symptombeginn gegeben hat.
Da große Studien im Gange sind, die das gesamte menschliche Genom nach Genen durchsuchen, die HD beeinflussen können, werden sich diese Methoden in naher Zukunft wahrscheinlich als sehr wertvoll erweisen.
Dies ist ein großartiges Beispiel für das, was wir schon einmal gesagt haben: Wissenschaft ist kumulativ. Jeden Tag wissen wir ein bisschen mehr über HD. Und jeden Tag sind wir einen Tag näher an einer wirksamen Behandlung.
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Weitere Informationen zu unseren Offenlegungsrichtlinien finden Sie in unseren FAQ…
