Spezielle ‚Hirnfett‘-Injektion hilft HD-Mäusen

Das menschliche Gehirn ist reich an vielen verschiedenen Arten von Fett. Einige dieser fettigen Moleküle sind bei HD reduziert, und eine neue Studie zeigt, dass der Ersatz einer bestimmten Art, genannt Gangliosid GM1, zu dramatischen Verbesserungen im Verhalten von HD-Mäusen führt.

Fettmoleküle und das Gehirn

‚Fett‘ ist ein weit gefasstes Wort mit einem schlechten Ruf. Aber das Wort beschreibt im Grunde jede fettige Substanz in Zellen und im Körper. Die Biologie des Fettes ist eigentlich ziemlich kompliziert – es gibt eine Reihe verschiedener Arten von Fett, die spezielle Rollen spielen, insbesondere im Gehirn.

Das Gehirn ist für seine normale Funktion stark auf Fett angewiesen. Wie elektrische Drähte sind die Projektionen des Gehirns mit einem ‚Isolator‘ überzogen, der hilft, dass Signale lange Strecken zurücklegen, ohne verloren zu gehen. Die Isolatoren, die diese Projektionen im Gehirn umgeben, bestehen aus Fett – Fett ist also alles andere als schlecht, sondern entscheidend für die normale Gehirnfunktion.

Ganglioside bei HD

Im Jahr 2010 wurde gezeigt, dass eine interessante Art von Fett, genannt Gangliosid GM1, in HD-Patientenzellen und -gehirnen durch eine Gruppe um Simonetta Sipione an der University of Alberta reduziert ist.

‚Ganglioside‘ sind spezielle Arten von Fett, die nicht nur die Verkabelung unseres Gehirns isolieren, sondern auch wichtige Botschaften selbst signalisieren. Wir wissen, dass Ganglioside wichtig sind, weil schreckliche Kinderkrankheiten aus genetischen Mutationen resultieren, die den normalen Umgang des Körpers mit ihnen beeinträchtigen.

Hirnprobleme sind ein häufiges Merkmal der Krankheiten, die durch Mutationen verursacht werden, die Ganglioside betreffen, was darauf hindeutet, dass Ganglioside, welche Rolle sie auch immer spielen, für die Gehirnfunktion von entscheidender Bedeutung sind. Als Sipione und ihre Kollegen Reduktionen von Gangliosid GM1 beobachteten, blieben sie mit einer Frage zurück – könnte der Ersatz dieser wichtigen Fette bei HD helfen?

GM1-Ersatz

Um diese Frage zu beantworten, wandten sich Sipione und ihr Team Mäusen zu, die eine mutierte Kopie des menschlichen HD-Gens trugen. Diese Mäuse entwickeln Symptome, insbesondere Bewegungsprobleme, die den Symptomen bei HD-Patienten ähneln könnten. Wie HD-Patienten haben auch diese Mäuse einen reduzierten Gehalt an Gangliosid GM1.

Der einfachste Weg, etwas zu ersetzen, das fehlt, ist, es einfach zu injizieren, und genau das hat dieses Team von Wissenschaftlern getan. Um sich auf die Rolle von Gangliosiden im Gehirn zu konzentrieren, verwendete Sipiones Team winzige Pumpen, um GM1 für 4 Wochen direkt in das Gehirn von Mäusen zu verabreichen. Sie konnten den GM1-Gehalt im Gehirn messen und feststellen, dass dieser Ansatz erfolgreich war – der GM1-Gehalt stieg nach der Infusion auf normale Werte an.

Den Mäusen ging es besser

Hat diese Ersatztherapie also funktioniert? Ja – und überraschend gut, gemessen an den beobachteten Verbesserungen im Verhalten der Mäuse. Die Mäuse wurden im Alter von 5 Monaten mit GM1 injiziert – was für einen Menschen jung ist, ist für eine Maus etwa mittleren Alters. Zu diesem Zeitpunkt hatten die Mäuse bereits Koordinationsprobleme, und die Infusion mit GM1 führte zu einer vollständigen Umkehrung dieser Probleme. Das Team verwendete verschiedene Tests, um zu verstehen, wie sich das Verhalten der Mäuse verbessert hat, und die behandelten Mäuse haben alle Tests mit Bravour bestanden.

Das ist aufregend – viele Behandlungen in HD-Mausmodellen werden in einem frühen Alter begonnen, bevor irgendwelche Symptome auftreten. Dies wäre für den Menschen viel schwieriger zu tun, da ethische und Sicherheitsbedenken es sehr schwierig machen, sich vorzustellen, HD-Mutationsträger von Geburt an zu behandeln. Die Behandlung von Tieren, nachdem sie bereits Krankheitssymptome haben, ist viel relevanter, um zu verstehen, was passieren könnte, wenn wir dies beim Menschen versuchen würden, aber überraschenderweise werden die meisten Tierversuche nicht auf diese Weise durchgeführt.

Wie hat es funktioniert?

Da wir nicht alle Aufgaben, die Ganglioside im Gehirn erfüllen, vollständig verstehen, ist es schwer zu sagen, warum GM1-Injektionen so vorteilhaft waren. Aber Sipione und ihr Team waren neugierig zu wissen, ob es irgendwelche Veränderungen an Dingen gab, die wir verstehen, die die beobachteten Vorteile erklären könnten.

Das Huntingtin-Protein, das bei HD-Patienten mutiert ist, wird in Zellen verändert, nachdem es hergestellt wurde. Eine der Arten, wie es verändert wird, ist das Markieren des Proteins mit kleinen chemischen Etiketten, die verändern können, wohin das Protein innerhalb der Zelle geht, sowie andere, weniger gut verstandene, Effekte.

Um die GM1-Ergebnisse besser zu verstehen, wandte sich Sipione an Ray Truant, einen Experten für diese Arten der Modifikation des Huntingtin-Proteins an der McMaster University. Die beiden Teams untersuchten zwei spezifische ‚Adressen‘ innerhalb des Huntingtin-Proteins, genannt S13 und S16. Wir wissen, dass das Hinzufügen von ‚Phosphat‘-Etiketten an diesen Stellen das mutierte Huntingtin-Protein viel weniger toxisch macht.

In Übereinstimmung mit der Idee, dass mehr Phosphorylierung an diesen beiden Stellen eine gute Nachricht ist, fand Sipiones Team mehr Phosphorylierung in mit GM1 behandelten Mäusen. Dies gibt Wissenschaftlern einige Hinweise, wenn sie versuchen, den Mechanismus zu verstehen, mit dem GM1 Zellen schützt.

Menschliches Potenzial

Das Ergebnis von Sipione und ihrem Team ist sehr aufregend, aber könnte es zu Studien am Menschen führen? Im Allgemeinen ist es sehr schwierig vorherzusagen, wie gut diese Art von Studien vom Tier auf den Menschen ‚übertragen‘ werden, aber in diesem Fall gibt es einige gute Anzeichen.

Erstens wurde GM1 in klinischen Studien am Menschen mit einer guten Sicherheitsbilanz eingesetzt. Einfache Sicherheit ist eine große Hürde für viele Medikamente. Darüber hinaus wurde GM1 in einer kleinen Studie mit 5 Patienten tatsächlich für 1 Jahr in das Gehirn von Alzheimer-Patienten infundiert, ohne dass es zu größeren unerwünschten Ereignissen kam. Diese Art der Hirnverabreichung ist knifflig, daher ist es eine gute Nachricht, dass GM1 nach dieser Art der direkten Infusion gut vertragen zu werden scheint.

Dies sind sehr frühe Tage für GM1 als Therapie für HD – viele Schritte sind noch erforderlich, wenn es an menschlichen Patienten getestet werden soll. Aber das Ausmaß der Verbesserung der Mäuse ist auffallend, und wir sollten uns auf zukünftige Studien über die potenzielle Rolle von GM1 als Therapie bei HD freuen.

Mehr erfahren

• Originalstudie, die die Vorteile der GM1-Behandlung bei HD-Mäusen in den Proceedings of the National Academy of the USA beschreibt (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Artikel von Sipione aus dem Jahr 2010, der frühe zelluläre Arbeiten zu GM1 bei HD beschreibt (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)