Könnten mesenchymale Stammzellen Gene-Silencing-Medikamente verabreichen?
Stammzellen können HD-Gene-Silencing-Medikamente in Zellen in einer Schale abgeben. Brauchen wir eine weitere Delivery-Technologie?
Viele Leute halten das Gene Silencing für die beste Kandidatentherapie für die Huntington-Krankheit. Eine Gruppe um Dr. Jan Nolta hat eine neue Methode beschrieben, um Silencing-Medikamente mithilfe von modifizierten Knochenmarkstammzellen in Zellen in einer Schale zu bringen. Bietet dieser neue Ansatz Vorteile gegenüber bestehenden Technologien?
Gene Silencing
Wie die meisten HD-Forscher halten wir das Gene Silencing oder das Abschalten der Expression des HD-Gens für die aufregendste Behandlungsoption am kurzfristigen Horizont. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen Medikamente, die die Expression des HD-Gens blockieren, auf irgendeine Weise ins Gehirn gelangen.
Das Problem ist zweifach: Wir müssen zuerst Medikamente entwickeln, die das HD-Gen zum Schweigen bringen, und sie dann ins Gehirn bringen. Glücklicherweise ist der erste Teil dieses Problems ziemlich gut gelöst – es gibt eine große Anzahl beschriebener Medikamente, die die Expression des HD-Gens reduzieren. Diese Medikamente an die richtige Stelle zu bringen, hat sich als der schwierige Teil herausgestellt.
Delivery
Aus gutem Grund unternimmt Ihr Körper große Anstrengungen, um Ihr Gehirn zu schützen. Der Schädel ist ein starrer Behälter, der Ihr Gehirn vor Stößen und Prellungen schützt.
Wenn wir hineinzoomen und genauer hinsehen, stellen wir fest, dass das Gehirn noch besser geschützt ist, als es von außen erscheint. Innerhalb des Schädels trennt eine wasserdichte Barriere Ihr Gehirn vom Blutkreislauf und dem Rest Ihres Körpers. Diese „Blut-Hirn-Schranke“ ist eine nahezu perfekte Wand, die das Gehirn vor Käfern und Giften schützt.
Das ist normalerweise großartig, aber wenn wir das Gehirn mit einem Medikament behandeln wollen, steht uns die Wand im Weg und wir müssen einen Weg finden, sie zu umgehen, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen – in diesem Fall die Reduzierung der Expression des HD-Gens.
Bisher haben Gene-Silencing-Studien eine von zwei Methoden verwendet, um Medikamente ins Gehirn zu bringen. Wissenschaftler haben versucht, die Medikamente direkt ins Gehirn zu injizieren und die Wand der Blut-Hirn-Schranke physisch zu umgehen. Andere Ansätze haben ebenfalls diesen Injektionsansatz verwendet, aber modifizierte Viruspartikel verwendet, um andere Arten von Silencing-Medikamenten im gesamten Gehirn zu transportieren. Unser letzter Artikel über zwei neue Gene-Silencing-Studien enthält ein Beispiel für jede Methode.
Sobald sich die Medikamente im Gehirn befinden, benötigen sie immer noch einen Weg in die Gehirnzellen. Einige Gene-Silencing-Medikamente, sogenannte RNAi-Medikamente, werden nicht ohne weiteres von Zellen aufgenommen. Diese Medikamente brauchen etwas Hilfe, um in die Zellen zu gelangen. Historisch gesehen ist dies der Punkt, an dem die Virusverpackung ins Spiel gekommen ist.
Mesenchymale Stammzellen
Eine Gruppe von Wissenschaftlern um Dr. Jan Nolta von der University of California Davis hat eine einzigartige Methode getestet, um RNAi-Medikamente in Zellen zu schleusen. Diese Gruppe hat ein langjähriges Interesse an einer speziellen Art von Zelle, die als „mesenchymale Stammzelle“ oder MSC bezeichnet wird.
„MSCs, die HD-Silencing-Medikamente tragen, konnten die mutierten Huntingtin-Spiegel in den Zielzellen senken, wenn sie auf ihnen gezüchtet wurden.“
MSCs, die in verschiedenen Teilen des Körpers, einschließlich Fett und Knochenmark, vorkommen, lassen sich leicht von erwachsenen Spendern isolieren. Diese Zellen haben eine Reihe normaler Aufgaben im Körper, aber was Nolta interessiert, ist ihre Fähigkeit, „verletzte Stellen anzusteuern“ und wohltuende Chemikalien freizusetzen.
In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass MSCs tatsächlich mit verletzten Zellen verschmelzen und direkt „Ersatzteile“ injizieren können, um die Heilung zu unterstützen. Angesichts dieser Fähigkeit ist Nolta daran interessiert, MSCs zu modifizieren, um neue Nutzlasten freizusetzen, einschließlich HD-Gene-Silencing-Medikamente.
Ihre Vision ist, dass MSCs, die von einem Patienten isoliert wurden, modifiziert werden, um Silencing-Medikamente zu tragen. Diese modifizierten Zellen würden dann zurück in das Gehirn des Patienten oder möglicherweise ins Blut injiziert, wo sie hoffentlich ihren Weg zu verletzten Gehirnzellen finden. Diese kranken Zellen würden dann von MSCs mit HD-Silencing-Medikamenten injiziert.
Neue Daten
In einem Artikel, der gerade in Molecular and Cellular Neuroscience veröffentlicht wurde, beschreibt Noltas Labor die ersten Schritte zur Erprobung dieses Plans. Bisher findet die beschriebene Arbeit in gereinigten Zellen in einer Schale statt – in dieser veröffentlichten Studie wurden keine Zellen in Gehirne injiziert.
Zuerst testeten sie das RNAi-Gene-Silencing-Medikament direkt in den Zielzellen. Das Silencing-Medikament war einigermaßen wirksam und reduzierte die Menge an Huntingtin in den Zellen, die es erreichte.
Als nächstes manipulierten sie MSCs genetisch so, dass sie das RNAi-Medikament produzierten, und maßen ihre Fähigkeit, sich direkt mit anderen Zellen zu verbinden. Sie züchteten diese gentechnisch veränderten MSCs in derselben Schale wie andere Zellen, die ein kurzes Stück des mutierten Huntingtin-Gens exprimierten. Sie hofften, dass MSCs durch eine direkte Verbindung genügend Silencing-Medikamente an die mutierten HD-Zellen abgeben würden.
Dies schien zu funktionieren. Diese gentechnisch veränderten MSCs, die HD-Silencing-Medikamente trugen, konnten die mutierten Huntingtin-Spiegel in den Zielzellen senken, wenn sie auf ihnen gezüchtet wurden. Die Reduktion war nicht vollständig oder dauerhaft, aber sie dient als Beweis dafür, dass MSCs tatsächlich HD-Silencing-Medikamente an andere Zellen abgeben können.
Einschränkungen des MSC-Ansatzes
Die Studie war positiv, hat aber einige Einschränkungen. Zuerst wurden modifizierte MSCs direkt auf Zellen platziert, die mutierte HD-Gene exprimierten. Erinnern Sie sich, die Idee ist, dass diese Zellen kranke Zellen unabhängig voneinander finden können. Das könnte passieren, aber diese Arbeit zeigt nicht, dass es passieren kann.
Darüber hinaus war das durch MSC-verabreichte Medikamente erreichte Silencing weniger wirksam als das, was wir von bestehenden Ansätzen wie virusvermittelter RNAi erwarten würden. Damit MSCs für Patienten nützlich sind, müssen sie einen Vorteil bieten, der über das hinausgeht, was derzeit mit diesen Medikamenten möglich ist. Dies könnte von der Fähigkeit von MSCs zur gezielten Bekämpfung kranker Zellen herrühren, aber auch hier haben wir das noch nicht gesehen.
Schließlich war in dieser Studie die Anzahl der verwendeten MSCs gleich der Anzahl der Zielzellen. Angesichts der Tatsache, dass sich im Gehirn etwa 200 Milliarden Zellen befinden, erscheint es unwahrscheinlich, dass wir so viele MSCs zur Behandlung infundieren können. Es wäre schön, die kleinste Anzahl von Zellen zu kennen, die benötigt wird, um eine Wirkung zu erzielen, damit wir feststellen können, ob es möglich sein wird, genügend Zellen zu übertragen.
Vorhersagen versus Realität
Die MSC-Arbeit von Dr. Nolta hat einiges an Aufmerksamkeit erregt, nicht zuletzt, weil Nolta selbst auf dem Huntington Study Group Clinical Research Symposium im November 2009 HD-Familien ansprach. Sie gab bemerkenswert optimistische Vorhersagen für die Arbeit ab, insbesondere für eine klinische Studie einer „Behandlung“ für HD aus dieser Arbeit innerhalb von 12 Monaten.
Um Ihnen eine Vorstellung davon zu geben, wie lange die Therapieforschung dauert, wurde die erste Arbeit, die das Silencing des mutierten HD-Gens in einer Maus beschreibt, 2005 von der Gruppe von Beverly Davidson veröffentlicht. Im Jahr 2012 sehen wir gerade Sicherheitsstudien mit ähnlichen Molekülen an Affen. Das ist eine Lücke von sieben Jahren, und Davidsons Team ist eine fleißige Truppe.
Diese erste Veröffentlichung von Noltas Gruppe beschreibt die allerersten zellulären Arbeiten mit ihrem Delivery-System, nicht seine Anwendung in Mäusen oder Affen. Obwohl wir uns darauf freuen zu sehen, was als nächstes kommt, ist jede klinische Anwendung dieser Arbeit wahrscheinlich noch Jahre entfernt.
Wie wir bereits gesagt haben, wir lieben Optimismus, aber er muss von Realismus begleitet sein, wenn Enttäuschung vermieden werden soll. Wir fordern Wissenschaftler auf, dies bei der Kontaktaufnahme mit der Öffentlichkeit zu berücksichtigen.
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