Spleißen mit Gefahr: Eine neue Denkweise über das schädliche Huntington-Protein

Forscher arbeiten intensiv daran, herauszufinden, wie genau das expandierte Huntington-Krankheits-Gen Schaden anrichtet. Jüngste Arbeiten einer britischen Gruppe haben einen weiteren Hinweis zur Lösung des Rätsels geliefert. Es hat sich herausgestellt, dass eine fehlerhafte Verarbeitung des Huntingtin-„Rezepts“ ein kurzes, schädliches Fragment des Huntingtin-Proteins erzeugt.

Das Kochbuch, das Rezept und der Kirschkuchen

Die Huntington-Krankheit wird durch eine unerwünschte Expansion des Huntingtin-Gens verursacht. Aber Gene bestehen aus DNA, und es ist das expandierte Huntingtin-Protein, das das Problem verursacht. Wie kommen wir von der DNA zum Protein? Über ein intermediäres Botenmolekül namens RNA.

Es kann hilfreich sein, sich eine übereifrige, rezeptbewachende Großmutter vorzustellen, die ihr Kochbuch in einem Tresor verschlossen hält, damit es in der Küche nicht beschädigt wird. Jeder, der ihren berühmten Kirschkuchen backen möchte, muss in den Tresor gehen, eine Fotokopie des Rezepts machen und in die Küche gehen, um die Zutaten zusammenzustellen.

Auf ähnliche Weise bewahren unsere Zellen unsere DNA im Zellkern. RNA-Kopien von Genen werden im Zellkern hergestellt und nach außen transportiert, wo sie in Protein „übersetzt“ werden. RNA-Botschaften wirken wie Rezepte, die der Zelle genau sagen, welche Zutaten sie zur Herstellung des Proteins verwenden soll.

Im Falle eines expandierten Huntingtin-Gens ist auch die RNA-Kopie des Rezepts expandiert. Das endgültige Protein hat zu viele „Zutaten“ und wird nicht richtig gebildet. Obwohl wir wissen, dass diese Expansion die Huntington-Krankheit verursacht, ist immer noch nicht genau verstanden, wie das expandierte Protein in Neuronen Probleme verursacht.

Die lange und kurze davon

Das Huntingtin-Gen ist sehr lang – eines der längsten Gene, die wir haben – und speichert das Rezept für ein sehr großes Protein. Aber die abnormale expandierte Region befindet sich ganz am Anfang des Gens: die erste Zeile des Rezepts, wenn man so will.

Eine Sache, die Forscher festgestellt haben, ist, dass die Gehirnzellen von HD-Patienten und Mausmodellen sehr kurze Versionen des Huntingtin-Proteins enthalten – nur die ersten fünf Prozent oder so.

Wie entstehen diese Fragmente? Bis jetzt ging man davon aus, dass spezielle ‚Cleaver‘-Proteine das Huntingtin-Protein, Fragmente von Huntingtin, aufschneiden.

Fragmente, die die abnormale Expansion enthalten, sind jedoch schädlich für Gehirnzellen. Forscher unter der Leitung von Prof. Gill Bates vom King’s College London schlugen vor, dass es eine andere mögliche Art und Weise gibt, wie diese Fragmente entstehen könnten, und zwar in dem Stadium, in dem die RNA-Kopie des Rezepts erstellt wird.

Der Schneidraum

Erinnern Sie sich, dass Gene aus DNA bestehen, die in RNA kopiert und dann in Protein übersetzt wird. Einfach, oder? Aber wie bei den meisten Dingen in der Natur gibt es eine weitere Ebene der Komplexität zu berücksichtigen.

Tatsächlich enthalten Gene kodierende und nicht-kodierende Regionen, die wie die Streifen eines Zebras in einer Sequenz angeordnet sind. Nur die kodierenden Regionen des Gens enden als Protein, während die nicht-kodierenden Regionen übersprungen werden.

Beim Kopieren der DNA in RNA wird also zuerst eine Kopie des gesamten Gens erstellt, und dann werden die nicht-kodierenden Regionen aus der RNA entfernt, in einem Prozess, der als Spleißen bezeichnet wird.

Wenn wir uns auf die Kochbuch-Analogie unserer Großmutter beziehen, können wir uns vorstellen, dass das Kochbuch Zeilen mit Unsinn enthält, die zwischen die Anweisungen eingefügt sind. Das gesamte Rezept, einschließlich des Unsinns, wird im Tresor fotokopiert, aber die Kopie wird zerschnitten und ohne den Unsinn wieder zusammengeklebt, bevor sie in die Küche geht.

Was gibt es Neues?

Bei der Untersuchung von Mäusen hat Bates‘ Team festgestellt, dass der Spleißschritt, bei dem der nicht-kodierende Unsinn aus der RNA-Botschaft entfernt wird, schief geht, wenn die Huntingtin-RNA expandiert ist, wie es bei der Huntington-Krankheit der Fall ist.

Bei normalen Mäusen wurde die nicht-kodierende Region ordnungsgemäß herausgespleißt und die ersten beiden kodierenden Regionen wurden korrekt zusammengefügt, um eine sinnvolle, vollständige Botschaft zu bilden.

Aber in Mäusen, die gentechnisch verändert wurden, um ein expandiertes Huntingtin-Gen zu tragen, wurde die erste nicht-kodierende Region nicht ordnungsgemäß entfernt. Innerhalb dieser Unsinn-Region befindet sich ein Signal, das der Zelle sagt, sie solle „diese RNA kürzen“. Infolgedessen produzieren Mäuse mit einem expandierten HD-Gen eine zusätzliche, kurze RNA-Botschaft, die nur aus der ersten kodierenden Region und einem Teil der nicht-kodierenden Region besteht.

Sobald diese kurze RNA-Botschaft in Protein übersetzt wird, erhalten die Mäuse ein kurzes Fragment des Huntingtin-Proteins, das die expandierte Region enthält: genau dasselbe kurze Fragment, von dem angenommen wird, dass es bei HD schädlich ist.

Das Team untersuchte Proben von menschlichen Huntington-Krankheits-Patienten. Die abnormal kurze RNA-Botschaft und das Protein wurden in einigen, aber nicht in allen gefunden. Das kann daran liegen, dass die Produktion der kleinen Fragmente zwischen verschiedenen Körperregionen oder zwischen Patienten variiert.

Wie bringt die Expansion in der RNA-Kopie den Spleißprozess durcheinander? Bates‘ Team zeigte, dass ein Protein, das normalerweise für die Bearbeitung von RNA-Botschaftsmolekülen verantwortlich ist, tatsächlich an expandierter Huntingtin-RNA haftet, aber nicht an normaler Huntingtin-RNA. Es kann sein, dass dieses unangemessene Anhaften das ordnungsgemäße Spleißen beeinträchtigt, was zu der fehlerhaften kurzen RNA-Kopie von Huntingtin führt.

Was machen wir mit diesem Hinweis?

Diese Studie hilft uns, eine neue mögliche Art und Weise zu verstehen, wie schädliche Fragmente des Huntingtin-Proteins erzeugt werden.

Unsere Gehirne und Neuronen sind komplexe Dinge, und dieser neue Mechanismus ist möglicherweise nicht der einzige Weg, durch den schädliche Huntingtin-Fragmente entstehen. Der traditionelle ‚Cleaver‘-Mechanismus wird durch diese neue Erkenntnis nicht ausgeschlossen, und tatsächlich können beide Mechanismen gleichzeitig ablaufen.

Darüber hinaus sind schädliche Fragmente wahrscheinlich nicht der einzige Weg, wie das expandierte Huntingtin-Protein Schaden anrichtet.

Aber diese neuen Informationen sind eine wichtige Ergänzung unseres Wissens darüber, wie sich expandiertes Huntingtin im Gehirn verhält. Und je mehr wir wissen, desto besser sind wir gerüstet, um das Problem anzugehen.

Eine mögliche Implikation dieser Arbeit betrifft die so genannten ‚Gene-Silencing‘-Therapien für die Huntington-Krankheit, die darauf abzielen, die Produktion des Huntingtin-Proteins zu reduzieren, indem sie an seinen RNA-Botschaftsmolekülen haften und den Zellen sagen, sie sollen sie loswerden.

Bis jetzt wurde angenommen, dass die gesamte Huntingtin-RNA in der Zelle die vollständige Version ist. Forscher müssen bedenken, dass ein Teil des schädlichen Huntingtin-Proteins von einer kürzeren RNA-Botschaft stammen kann, die von einigen Gene-Silencing-Medikamenten übersehen werden kann.

Glücklicherweise, da wir bereits gesehen haben, dass Gene-Silencing-Medikamente in mehreren Tiermodellen von HD wirken, ist klar, dass diese neue Forschung diesen Ansatz nicht entwertet. Tatsächlich gibt sie uns durch die Verbesserung unseres Verständnisses neue Möglichkeiten, zu verstehen, wie das HD-Gen die Huntington-Krankheit verursacht, und fügt ‚abnormales Spleißen‘ zu unserer Liste möglicher Ziele zur Lösung des Problems hinzu.

Mehr erfahren

• Artikel von Bates‘ Team in der Fachzeitschrift PNAS (Open Access)