Stammzell-Neuronen knüpfen die richtigen Verbindungen

Neue Arbeiten deuten darauf hin, dass aus Stammzellen hergestellte Neuronen erwachsene Neuronen besser ersetzen können, als wir dachten – zumindest bei Mäusen, deren Gehirn durch ein Toxin geschädigt wurde. Wie wahrscheinlich ist es, dass dies HD-Patienten hilft – ist ein Zell-Ersatz bei einer chronischeren Erkrankung möglich?

HD und der Verlust von Gehirnzellen

Die Huntington-Krankheit wird durch Neurodegeneration oder den Verlust von Gehirnzellen, den sogenannten Neuronen, verursacht. Im Frühstadium der HD betrifft dieser Zellverlust insbesondere Neuronen in einem Teil des Gehirns, der als Striatum bezeichnet wird. Selbst innerhalb des Striatums ist ein Neuronentyp, die „mittelgroßen Dornen-Neuronen“, am anfälligsten für Degeneration. Diese Neuronen machen 96 % des Striatums aus, daher ist ihr Verlust eine schlechte Nachricht für diesen Teil des Gehirns.

Die Symptome der Huntington-Krankheit spiegeln dieses charakteristische Muster des Zellverlusts wider. Das Striatum hilft, die Bewegung und Emotionen unseres Körpers zu kontrollieren, sowie kognitive Aufgaben wie Lernen, Multitasking und Problemlösung auszuführen. All dies sind Bereiche, die von Patienten als von der Huntington-Krankheit betroffen gemeldet werden.

Das Problem bei neurodegenerativen Erkrankungen wie HD ist, dass anfällige Neuronen wie die mittelgroßen Dornen-Neuronen, sobald sie verloren sind, nicht nachwachsen. Soweit wir das jetzt verstehen, sind sie, wenn sie einmal weg sind, für immer weg.

Das Gehirn kann mit Verlust umgehen

Das TRACK-HD-Projekt unter der Leitung von Professorin Sarah Tabrizi nutzte MRT-Scans, um einen merklichen Verlust von Hirngewebe früh im Krankheitsverlauf aufzudecken. Dieser Fortschritt des Neuronenverlusts ist bereits sichtbar, bevor Symptome von den Patienten gemeldet werden.

Einerseits ist dies eine schlechte Nachricht – die Gehirne von HD-Mutationsträgern schrumpfen, noch bevor sie Symptome erfahren, die wir als „HD“ bezeichnen. Aber eine andere Betrachtungsweise ist sehr hoffnungsvoll – trotz der Tatsache, dass die meisten Neuronen sich nicht regenerieren können, kann das Gehirn immer noch eine bemerkenswerte Flexibilität zeigen, um zu kompensieren und die normale Funktion aufrechtzuerhalten.

Da die Degeneration der mittelgroßen Dornen-Neuronen im Striatum die Symptome der Huntington-Krankheit verursacht, wäre ein Behandlungsansatz, die verlorenen Neuronen zu ersetzen.

Zell-Ersatz bei Gehirnerkrankungen

Auch wenn dies ein wenig nach Science-Fiction klingen mag, könnte es machbarer sein, als einst gedacht. Für die Behandlung der Parkinson-Krankheit wurde dieser Ansatz bereits mit mäßigem Erfolg verfolgt.

Die Parkinson-Krankheit wird durch die Degeneration einer winzigen, aber wichtigen Gruppe von Neuronen verursacht, die eine Gehirnchemikalie namens „Dopamin“ produzieren. Der Verlust dieser Zellen führt zu Zittern, Steifheit und schlechter Koordination.

In klinischen Studien wurden Zellen aus fötalem Gewebe in die Gehirne von Patienten mit Parkinson-Krankheit transplantiert, was – in einigen Fällen – zu deutlichen Verbesserungen ihrer Bewegungsstörungen und der allgemeinen Gesundheit führte.

Im Vergleich zur Huntington-Krankheit ist die Behandlung von Parkinson durch Zell-Ersatztherapie jedoch relativ einfach. Da der Dopaminverlust in den Gehirnen von Parkinson-Patienten die Symptome verursacht, ist alles, was zur Behandlung der Krankheit benötigt wird, der Ersatz der Dopaminquelle. Um eine positive Wirkung zu erzielen, ist es nur wichtig, dass transplantierte Zellen wachsen und Dopamin freisetzen können.

Leider ist dies bei der Huntington-Krankheit nicht der Fall. Mittelgroße Dornen-Neuronen im Striatum haben viele komplexe Verbindungen mit anderen Neuronen im Gehirn. Die mittelgroßen Dornen-Neuronen müssen sowohl Informationen von diesen anderen Regionen empfangen als auch die Informationen weiterleiten.

Es überrascht nicht, dass dieser Prozess ziemlich kompliziert werden kann, da die Bildung von Verbindungen zwischen Neuronen bereits beginnt, wenn wir uns im Mutterleib entwickeln, und unser ganzes Leben lang andauert. Diese Verbindungen bilden und reformieren sich basierend auf Genetik und Erfahrung.

Wir könnten also nicht erwarten, dass der Ersatz von mittelgroßen Dornen-Neuronen die verheerenden Auswirkungen der Huntington-Krankheit beheben würde, da es unwahrscheinlich ist, dass Ersatzzellen in der Lage wären, die spezifischen Verbindungen mit anderen Zellen im Gehirn neu zu bilden.

Machbarkeitsnachweis im Mausgehirn

Ein Team der University of Wisconsin unter der Leitung von Su-Chun Zhang, das daran interessiert war, diese Idee des Zell-Ersatzes zu testen, injizierte kürzlich Ersatzzellen in Mäuse, deren Striatum geschädigt worden war. Sie fanden heraus, dass die transplantierten Zellen in der Lage sind, neue Verbindungen in einem erwachsenen Mausgehirn zu bilden, und, was noch wichtiger ist, dass diese Verbindungen die Bewegungsstörungen des Mausmodells verbessern können.

Die in die Gehirne der Mäuse transplantierten Zellen wurden aus menschlichen embryonalen Stammzellen gewonnen. Menschliche embryonale Stammzellen werden aus Embryonen im Frühstadium gewonnen, die nach In-vitro-Fertilisation (IVF)-Verfahren verworfen werden. Diese Zellen können sich zu jedem Zelltyp im menschlichen Körper entwickeln, einschließlich Neuronen und anderen Gehirnzellen.

Der Vorteil der Verwendung embryonaler Stammzellen, im Gegensatz zur Gewinnung von Neuronen aus fötalem Gewebe, ist die Fähigkeit der Stammzellen, sich kontinuierlich zu regenerieren, wodurch eine konsistentere Gewebequelle geschaffen wird.

Sonic Hedgehog: Das Geheimnis der Dornen-Neuronen?

Was einen Zelltyp von einem anderen unterscheidet, ist die Sammlung von Proteinen, die sie produzieren, wodurch die Zellen unterschiedliche Formen und Funktionen annehmen können.

Zum Beispiel hat ein Neuron, das Impulse überträgt, die es uns ermöglichen zu denken und uns zu bewegen, eine ganz andere Rolle im Körper als die Zellen, die unseren Darm auskleiden und Nährstoffe aufnehmen. Um ein Neuron aus einer Stammzelle zu bilden, bewirkt die Wirkung von Proteinen, die als Transkriptionsfaktoren bezeichnet werden, dass die Stammzelle allmählich spezialisierter wird. Transkriptionsfaktoren wirken, indem sie einige Gene einschalten, während sie andere Gene ausschalten.

Zhangs Team behandelte die menschlichen embryonalen Stammzellen mit einem Transkriptionsfaktor namens „Sonic Hedgehog“ oder einer Chemikalie, die seine Wirkungen nachahmt, und veranlasste die Zellen, sich in Neuronen umzuwandeln. Diese künstlich hergestellten Neuronen sahen aus wie reife mittelgroße Dornen-Neuronen – die spezifischen Zellen, die früh bei der Huntington-Krankheit verloren gehen.

Neuronen im Mausgehirn ersetzen

In der Vergangenheit, bevor die genetische Grundlage der Huntington-Krankheit verstanden wurde, modellierten Forscher die Krankheit bei Mäusen, indem sie diese mit einem Neurotoxin namens Chinolininsäure behandelten.

Die Behandlung mit Chinolininsäure verursacht keine HD, aber sie führt zum Absterben von mittelgroßen Dornen-Neuronen im Striatum, was auch bei HD der Fall ist.

Heutzutage sind Mausmodelle viel fortschrittlicher – sie tragen CAG-Repeat-Mutationen im Maus-Huntingtin-Gen oder eine zusätzliche Kopie eines mutierten Huntingtin-Gens. Diese genetischen Mausmodelle zeigen physische und Verhaltenssymptome, die der tatsächlichen Krankheit ähneln.

In ihrer jüngsten Arbeit verwendete Zhangs Gruppe Chinolininsäure, um den Zellverlust bei der Huntington-Krankheit nachzuahmen, und ersetzte dann die verlorenen Zellen durch Injektion der mittelgroßen Dornen-Neuronen-ähnlichen Zellen, die sie aus menschlichen embryonalen Stammzellen erzeugt hatten.

Sie waren erfreut festzustellen, dass die neu gebildeten Neuronen nicht nur in den Gehirnen der Mäuse wuchsen, sondern auch in der Lage waren, die richtigen Verbindungen mit dem umliegenden Gewebe zu bilden. Als die Bewegungsfunktionen der Mäuse getestet wurden, zeigten sie eine moderate Verbesserung der Symptome.

Hoffnungen und Einschränkungen

Diese Arbeit ist hoffnungsvoll, da sie darauf hindeutet, dass transplantierte Neuronen eine größere Fähigkeit zur Bildung funktioneller Verbindungen haben, als zuvor angenommen. Das bedeutet, dass eine zellbasierte Therapie für die Huntington-Krankheit in Zukunft eine echte Möglichkeit sein könnte.

Es muss jedoch beachtet werden, dass diese Studie ein mit Chinolininsäure behandeltes Mausmodell verwendet, bei dem die anderen, nicht betroffenen Neuronen gesund sind. Das ist in einem wirklich von HD betroffenen Gehirn nicht der Fall. Die Bildung gesunder Verbindungen könnte bei HD-Patienten schwieriger sein.

Des Weiteren erhielten die in dieser Studie verwendeten Mäuse eine Strahlentherapie, um das Immunsystem zu deaktivieren, was bedeutet, dass sie die transplantierten Gewebe nicht abstoßen werden. Obwohl das Gehirn normalerweise vor unserem Immunsystem geschützt ist, besteht nach einer Operation immer noch ein Risiko der Abstoßung des transplantierten Gewebes. Wenn dies also bei menschlichen Patienten versucht würde, müssten sie wahrscheinlich Medikamente zur Unterdrückung des Immunsystems einnehmen, was sie dem Risiko aussetzen würde, schwere Infektionen zu entwickeln.

Bei zellbasierter Therapie, insbesondere unter Verwendung von aus embryonalen Stammzellen gewonnenem Gewebe, besteht auch das Risiko unkontrollierten Zellwachstums – was zu Krebs führen könnte. Es gibt echte Fragen, wie wir das Wachstum der transplantierten Zellen stoppen, wenn sie die abgestorbenen Zellen ersetzt haben.

Es ist klar, dass Zell-Ersatzbehandlungen weiter verfeinert werden müssen, bevor klinische Studien stattfinden können. Aber diese neue Arbeit deutet darauf hin, dass neue Neuronen flexibler sein könnten, als wir bisher dachten.

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• Originalartikel von Su Chun Zhang in Cell Stem Cell (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)