Springende Gene: Huntington-Protein befällt Gehirntransplantate

Die Huntington-Krankheit wird durch die Fehlfunktion und den frühen Tod von Gehirnzellen verursacht. Diese abgestorbenen und absterbenden Zellen durch Stammzellen zu ersetzen, ist seit langem ein Ziel einiger HD-Wissenschaftler. Eine neue Studie untersucht die langfristige Gesundheit einiger der frühesten Zelltransplantate in die Gehirne von HD-Patienten – und findet ein überraschendes Ergebnis.

Die Lücken im HD-Gehirn füllen

Die Huntington-Krankheit und ähnliche ’neurodegenerative‘ Erkrankungen treten auf, wenn bestimmte Gehirnzellen absterben. Unglücklicherweise werden diese kritischen Gehirnzellen bei Menschen, die die HD-Mutation tragen, größtenteils nur während unserer frühen Entwicklung gebildet. Nach der Geburt bilden die meisten Bereiche des Gehirns nicht viele neue Gehirnzellen, um diejenigen zu ersetzen, die unweigerlich verloren gehen, selbst während des normalen Alterns.

Was wäre, wenn wir Gewebe aus einem sich entwickelnden Gehirn entnehmen und damit die Lücken in einem degenerierenden HD-Gehirn füllen könnten? Obwohl es einen ziemlich hohen ‚Ekel-Faktor‘ gibt, ist es technisch möglich, Gehirnregionen von menschlichen Embryonen zu sezieren und sie in die degenerierenden Regionen der Gehirne von HD-Patienten zu transplantieren.

Zellersatztherapie

Tatsächlich hat diese Idee des ‚Zellersatzes‘ eine lange Geschichte bei HD. Mitte der 1980er Jahre zeigte eine Reihe von Tierstudien, dass es möglich war, durch Toxine verursachte Hirnschäden durch die Transplantation embryonaler Gehirnzellen in den geschädigten Bereich zu beheben. Nachfolgende Arbeiten an ausgefeilteren Tiermodellen unterstützten die Annahme, dass dieser Ansatz vorteilhaft sein könnte.

Basierend auf dieser Tierforschung und dem Fortschritt ähnlicher Studien bei Parkinson-Krankheit erhielt eine kleine Anzahl von HD-Patienten vor über 15 Jahren Transplantate von embryonalem Hirngewebe. Enttäuschenderweise zeigten die transplantierten Patienten nach diesen Transplantationen kaum oder gar keine nachhaltige Verbesserung ihrer HD-Symptome.

Ein Patient, der ein fötales Gewebetransplantat erhalten hatte, starb etwa 18 Monate nach der Operation an nicht damit zusammenhängenden Ursachen (Herzkrankheit). Obwohl dies für den Patienten und seine Familie traurig war, ermöglichte es den Wissenschaftlern, das transplantierte Gewebe zu untersuchen und zu sehen, wie es sich im Gehirn verhielt. Eine mögliche Erklärung dafür, warum es den Patienten nicht viel besser ging, ist, dass die Transplantate möglicherweise nicht überlebt haben oder nicht die richtigen Verbindungen im Wirtsgehirn hergestellt haben.

Tatsächlich zeigte diese frühe Studie, dass das fötale Gewebe im Gehirn des HD-Patienten überlebte und die Zellen im Transplantat die Art von Verbindungen herzustellen schienen, die sie mit anderen Zellen im Gehirn hätten herstellen sollen. Das ist eine gute Nachricht, denn es bedeutet, dass diese Art von Transplantation technisch möglich ist, aber eine schlechte Nachricht, denn es bedeutet, dass wir nicht wissen, warum es dem Patienten nicht besser ging.

Neue Zellen, alte Probleme

Nachdem mehr Zeit vergangen war, konnten Wissenschaftler eine größere Anzahl von Gehirnen von Huntington-Patienten untersuchen, die letztendlich Jahre nach Erhalt von fötalen Gewebetransplantaten an HD gestorben waren. Diese Analyse wies auf einen enttäuschenderen Grund für das Versagen des transplantierten Gewebes hin, HD-Patienten zu helfen: Die neuen Zellen schienen abzusterben, ähnlich wie die alten Zellen um sie herum.

Das war unerwartet! Man muss bedenken, dass die in die Gehirne von HD-Patienten transplantierten Zellen von menschlichen Embryonen stammten und daher sehr jung waren. Dennoch machte etwas am Aufenthalt in einem HD-Gehirn diese brandneuen Zellen krank und führte tatsächlich dazu, dass sie wie die Zellen starben, die sie eigentlich ersetzen sollten.

Ähnlich enttäuschende Ergebnisse wurden bei Parkinson-Patienten beobachtet, die fötale Gewebetransplantate erhalten hatten, was darauf hindeutet, dass dies ein allgemeines Problem bei der gesamten Idee der Zellersatztherapie sein könnte. Es könnte sein, dass die Gehirne von Patienten mit Neurodegeneration einfach zu unwirtlich sind, als dass neue Zellen viel helfen könnten.

Das Umfeld ist nicht mehr in Ordnung

Aber wie kann das sein? Wenn die Spenderzellen keine HD-Mutation haben, warum werden sie dann krank, genau wie die Zellen, die eine haben? Wir kennen die Antwort auf diese Frage noch nicht, aber eine wachsende Zahl von Studien deutet darauf hin, dass Gehirnzellen bei Menschen mit Neurodegeneration sich gegenseitig krank machen könnten.

Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen findet man Gehirnzellen voller verklumptem ‚Müll‘. Diese Klumpen werden bei HD ‚Aggregate‘, bei Parkinson ‚Lewy-Körperchen‘ und bei Alzheimer-Krankheit ‚Amyloid-Plaques‘ genannt. In jedem Fall scheinen Zellen in bestimmten Gehirnbereichen nicht in der Lage zu sein, den zellulären Müll zu entsorgen, was dazu beitragen könnte, dass sie krank werden und absterben.

Als fötale Transplantate in die Gehirne von Parkinson-Patienten implantiert wurden, stellte man fest, dass die Zellen im Transplantat Lewy-Körperchen enthielten, genau wie die kranken Zellen um sie herum. Das war sehr überraschend – es handelt sich um gesunde junge Zellen, und es dauert normalerweise Jahrzehnte, bis sich die Parkinson-Krankheit entwickelt.

Neue HD-Forschung

Könnte etwas Ähnliches bei Huntington-Transplantaten passieren? Eine aktuelle Studie einer Wissenschaftlergruppe unter der Leitung von Francesca Cicchetti, Université Laval, deutet darauf hin, dass etwas Merkwürdiges vor sich gehen könnte. Cicchetti untersuchte die Gehirne von 3 HD-Patienten, die etwa 10 Jahre nach Erhalt von fötalen Gewebetransplantaten gestorben waren.

Um ihre Ergebnisse zu verstehen, müssen wir uns einige Dinge darüber ins Gedächtnis rufen, wie HD funktioniert. Jeder HD-Patient hat eine mutierte Kopie des HD-Gens geerbt, die dazu führt, dass seine Zellen ein mutiertes HD-Protein herstellen. Es ist dieses mutierte HD-Protein, das Schäden im HD-Gehirn verursacht. Tatsächlich bestehen die meisten dieser ‚Müll‘-Klumpen, die in HD-Gehirnzellen gefunden werden (die ‚Aggregate‘), aus dem mutierten HD-Protein.

Cicchettis Team bemerkte etwas Seltsames am transplantierten fötalen Gewebe in den Gehirnen von HD-Patienten – es enthielt Aggregate! Das ist sehr überraschend, denn dieses transplantierte Gewebe hat kein mutiertes HD-Gen und sollte daher kein mutiertes HD-Protein enthalten. Was ist da los?

Um es klarzustellen: Die Klumpen des mutierten HD-Proteins befinden sich nicht innerhalb der Zellen des Transplantats, sondern kleben außerhalb der Zellen wie Müll, der dort nicht hingehört. Die Erklärung für dieses überraschende Ergebnis ist nicht klar, aber herauszufinden, woher diese Klumpen kommen und ob sie zum Versagen dieser Transplantate beitragen, wird ein wichtiger Arbeitsbereich sein. Aber zumindest wissen wir jetzt, dass sie da sind.

Was nun?

Die Ergebnisse dieser Studie sowie die anderer Studien zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen legen nahe, dass wir sehr vorsichtig sein müssen, wenn es darum geht, abgestorbene Zellen im degenerierenden Gehirn einfach zu ersetzen. Wenn die zugrunde liegende Krankheit noch vorhanden ist, könnten die neuen Zellen, die wir ins Gehirn einbringen, ebenfalls krank werden.

Dies ist eine etwas enttäuschende Nachricht, was die Verwirklichung der Zellersatztherapie für HD betrifft. Doch in der Stammzellforschung in Laboren auf der ganzen Welt werden große Fortschritte erzielt, sodass diese Geschichte nicht das Ende dieses speziellen Weges ist. Schließlich, obwohl der Zellersatz eine attraktive Idee ist, entwickeln sich die Arbeiten zur Förderung des Überlebens von Gehirnzellen, anstatt sie zu ersetzen, wenn sie absterben, rasant weiter und gehen mit voller Geschwindigkeit voran.

Mehr erfahren

• Originalstudie von Cicchetti und Kollegen. (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)
• Studie an Parkinson-Patienten, die Lewy-Körperchen-Pathologie in transplantierten Zellen nachweist (vollständiger Artikel erfordert Bezahlung oder Abonnement)