Von Mäusen und Menschen: Einsatz von Tiermodellen zur Erforschung der Huntington-Krankheit
Tiermodelle der Huntington-Krankheit: Was sie uns über die Krankheit verraten und wie sie bei der Entwicklung neuer Therapien helfen können
Du bist einer Maus ähnlicher, als du vielleicht denkst! Heute können Wissenschaftler die HD mithilfe von „Modell“-Mäusen, Fliegen, Schafen und anderen Tieren erforschen. Aber wie helfen uns diese Modelle, die HD zu verstehen und zu behandeln – und welche Fallstricke birgt die Abhängigkeit von Tiermodellen?
Was können uns Schnurrhaare und Schwänze über HD verraten?
Ein Großteil des Wissens über HD lässt sich auf wissenschaftliche Erkenntnisse aus der Tierforschung zurückführen. Die Entwicklung von Modellen für menschliche Krankheiten ist jedoch eine knifflige Aufgabe für Wissenschaftler. „Tiermodelle“ nennen wir Tiere, die genetisch so verändert wurden, dass sie ein mutiertes Krankheitsgen enthalten, das menschliche Krankheitssymptome hervorruft. Diese Modelle haben zu wichtigen wissenschaftlichen Entdeckungen geführt und waren äußerst nützlich, um menschliche Krankheiten in kleinerem Maßstab zu untersuchen.
Tiermodelle können uns viele Dinge verraten, die unmöglich wären oder viel zu lange dauern würden, wenn wir uns auf die Erforschung von Menschen beschränken würden. Alle medizinischen Tierversuche unterliegen sehr strengen Regeln, die gute Tierschutzstandards und die Minimierung von Leid gewährleisten.
Es mag dich überraschen, wie viele verschiedene Tierarten uns bei der Erforschung von HD helfen. Viele Tiere ähneln dem Menschen überraschend, da sie dieselben Organe besitzen, die dieselben Funktionen auf dieselbe Weise ausführen. Interessanterweise sind fast 90 % der Medikamente, die zur Behandlung von Tieren eingesetzt werden, entweder identisch oder sehr ähnlich denen, die zur Behandlung von Menschen entwickelt wurden. Ein weiterer Vorteil von Tiermodellen ist, dass große Zahlen gleichzeitig untersucht werden können. Wissenschaftler können Experimente nicht nur an einem einzelnen Tier oder Menschen durchführen, und es ist sicherer, Therapeutika an einer großen Anzahl von Tieren statt an Menschen zu testen.
Wie bekommen Tiere HD?
Trotz ihrer Ähnlichkeiten mit dem Menschen entwickeln Tiere die Huntington-Krankheit nicht auf natürliche Weise. Fortschritte in der Gentechnologie haben die Entwicklung von „transgenen“ Tiermodellen ermöglicht, bei denen ein mutiertes Krankheitsgen in ihre DNA eingefügt wird, wodurch sie eine Krankheit mit einigen Merkmalen der menschlichen HD entwickeln.
Mutierte Gene werden mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie eingefügt – einer Technik, die dem Zusammensetzen eines Puzzles ähnelt, bei dem die verschiedenen Teile tatsächlich DNA sind. Diese Tiere werden mit dem fertigen Puzzle injiziert, das dann in biologische Zellen eingebracht wird, um sie in „Fabriken“ für die Produktion ungewöhnlicher Proteine zu verwandeln. Im Fall von HD werden die Tiere zu Kraftwerken für die Produktion von mutiertem Huntingtin, dem Kennzeichenprotein dieser Krankheit. Dies ermöglicht es Wissenschaftlern, HD so zu modellieren, dass wir sie untersuchen können.
Neben der Produktion gentechnisch veränderter Tiere können Wissenschaftler einige Merkmale von HD bei Tieren untersuchen, indem sie künstliche Verletzungen durch injizierte Toxine oder Operationen verwenden, die bestimmte Hirnregionen schädigen, die bei HD betroffen sind, wie das Striatum, um die bei Patienten beobachteten Bewegungseinschränkungen zu verursachen. Dies hilft Forschern zu verstehen, was früh in der Krankheit geschieht, wenn bestimmte Hirnbereiche zu schwinden beginnen, aber es ist eine viel weniger genaue Methode zur Modellierung der Krankheit als die genetische Manipulation.
Vergiss den Kleinen nicht
Nicht alle Modelle, die Wissenschaftler verwenden, sind pelzige Tiere. Bei der Erforschung von HD können wir auf der kleinsten Ebene beginnen – denk mikroskopisch! Zellmodelle wie Hefezellen und weniger komplexe Tiere wie Fruchtfliegen liefern Wissenschaftlern schnelle und aussagekräftige Informationen zum Verständnis der Ursachen von HD. Fliegen zum Beispiel teilen mindestens 50 % ihrer DNA mit Menschen und haben ein voll funktionsfähiges Gehirn, das für Sehen, Riechen, Lernen und Gedächtnis ausgelegt ist.
Diese einfacheren Modelle ermöglichen es, Theorien und Medikamente in einem frühen Forschungsstadium schneller zu testen. Sie erzählen jedoch nicht die ganze Geschichte. Dafür müssen wir in unserem Tierreich die Leiter weiter hinaufsteigen.
„Es gibt so etwas wie eine ‚Huntington-Maus‘ eigentlich nicht – auch wenn du diese Tiere manchmal so beschrieben hörst.“
Der Großteil der Krankheitsforschung hat Mäuse aus vielen Gründen verwendet, darunter ihre Verfügbarkeit, die geringen Nutzungskosten und weil sie relativ einfach genetisch zu verändern sind. Wir teilen viele Gene mit unseren pelzigen kleinen Freunden – etwa 99 % der menschlichen Gene haben ein Mäuse-Äquivalent.
Eines der ersten für HD entwickelten Mausmodelle wurde das R6/2-Modell genannt. Dieses Modell exprimiert einen kleinen Teil des HD-Gens und entwickelt innerhalb einer Woche nach der Geburt HD-Symptome, wobei es nach 4-5 Monaten der Krankheit erliegt. Vergleiche dies mit der normalen Lebensspanne einer Maus von 2 Jahren! Obwohl dies die Forschung beschleunigt, macht es die Mäuse sehr unterschiedlich von den meisten HD-Patienten, bei denen die Krankheit typischerweise spät im Leben beginnt.
Ein weiterer Typ von Mausmodell wurde entwickelt, mit dem Ziel, der menschlichen Krankheit etwas näher zu kommen. Diese werden Knock-in-Mäuse genannt. Hier können Wissenschaftler spezifische Regionen des HD-Gens durch menschliche Kopien ersetzen (oder „einschleusen“). Im Fall von HD wird die ungewöhnlich lange „CAG-Repeat“-DNA-Sequenz eingeführt, die die Ursache von HD beim Menschen ist.
Diese Knock-in-Mäuse entwickeln mildere Symptome, die recht langsam fortschreiten, aber ihre größere genetische Ähnlichkeit zu menschlichen HD-Patienten macht sie zu einem wertvollen Werkzeug, um die frühen Ereignisse zu verstehen, die durch die Mutation ausgelöst werden.
Andere Nagetiermodelle umfassen die YAC– und BAC-Mäuse, die zusätzliche DNA-Stücke besitzen, die Zellen anweisen, das gesamte menschliche Huntingtin-Protein herzustellen. Und jetzt haben wir auch Rattenmodelle für HD. Jedes Modell kann uns zusätzliche Informationen liefern, solange die Eigenheiten der Spezies und die jeweilige genetische Manipulation berücksichtigt werden.
Kenne deine Grenzen
Trotz ihrer Nützlichkeit für die Prüfung der Wirksamkeit von Medikamenten gibt es viele Unterschiede zwischen Tieren und Menschen, die die Dinge für Wissenschaftler komplizieren können. Obwohl beispielsweise bei HD-Mäusen eine signifikante Hirnatrophie beobachtet wird, sind ihre Gehirne eindeutig anders betroffen als die menschlicher Patienten. Mäusegehirne zeigen wenig Anzeichen für den Tod von Neuronen, und dies erst später in der Krankheit. Dies steht im Gegensatz zur menschlichen HD, bei der viele Neuronen in wichtigen Hirnbereichen absterben, wenn die Symptome beginnen.
Ein weiteres Problem ist, dass diese kleineren Modelle die beim Menschen beobachteten HD-Symptome nicht vollständig nachahmen. Zum Beispiel zeigen menschliche HD-Patienten typischerweise „Chorea“ oder unwillkürliche, tanzartige Bewegungen, während Tiermodelle dies nicht tun. Wissenschaftler müssen sich clevere Wege überlegen, um Bewegungsprobleme bei Tieren zu messen, zum Beispiel indem sie testen, wie gut Tiere auf einer rotierenden Stange laufen – wie ein Holzfäller, der versucht, auf einem sich drehenden Baumstamm zu bleiben. Die Mäuse mit der HD-Mutation fallen schneller herunter, was darauf hindeutet, dass sie Bewegungsprobleme haben, auch wenn sie keine Chorea bekommen. Wissenschaftler können diese Arten von Tests und „Rätseln“ verwenden, um das Verhalten und die Denkfähigkeiten bei Tieren zu untersuchen.
Diese Unterschiede zeigen etwas sehr Wichtiges, das oft übersehen wird: Es gibt so etwas wie eine „Huntington-Maus“ eigentlich nicht, auch wenn du diese Tiere manchmal so beschrieben hörst. Einige Modelle sind genauer als andere, aber keines ist perfekt. Tatsächlich ist das einzige „perfekte“ Modell ein echter Mensch mit der HD-Mutation.
Aufgrund dieser Mängel von Tiermodellen ist es nicht überraschend, dass die meisten Medikamente, die bei Mäusen wirken, bei Tests am Menschen nicht wirken. Es ist relativ einfach, verschiedene Medikamente in die Gehirne kleinerer Tiermodelle wie Mäuse zu injizieren. Dies ist oft ein Grund, warum HD-Familien von vielen vielversprechenden Therapeutika hören, die beim Menschen nie zu wirken scheinen. Während Behandlungen bei Labormäusen gut wirken mögen, ist es ein besonderes Problem für HD-Behandlungen, Medikamente in größere menschliche Gehirne zu bekommen.
Angesichts dieser Probleme mit Mausmodellen, was können Wissenschaftler tun? Eine mögliche Methode, um besser vorherzusagen, was beim Menschen wirken wird, ist die Hinwendung zu größeren Modellen wie Schafen, Schweinen und Affen, die die menschliche HD möglicherweise genauer nachahmen.
Warum Schafe?
Schafe haben große Gehirne und sind überraschend klug! Wissenschaftler in Australien, Neuseeland und Großbritannien haben ein gentechnisch verändertes Schafmodell entwickelt, in der Hoffnung, zu untersuchen, wie die Huntington-Krankheit den Menschen beeinflusst und wie wir ein großes Gehirn behandeln könnten. Die Gehirnstruktur und das Verhalten von Schafen sind dem Menschen bemerkenswert ähnlich. Zum Beispiel sind sie ausdrucksstark, erkennen Gesichter und haben ein langes Gedächtnis. Dies hat es Forschern ermöglicht, kognitive Tests zu entwickeln, die denen ähneln, die Menschen gegeben werden, um den vollständigen Verlauf von HD zu untersuchen. Der Nachteil ist, dass die Schafsforschung viel langsamer ist als die Mäuseforschung: Die ersten HD-Modellschafe wurden 2007 geboren, und 2012 zeigten die Schafe immer noch keine offensichtlichen Anzeichen von HD!
Wer hat den Zoo mitgebracht?
Der Einsatz von Primaten, wie dem HD-Rhesusaffenmodell, adressiert einige dieser Probleme, teilweise, weil sie genetisch und physisch dem Menschen sehr nahe sind. Affen haben Gehirne, die denen des Menschen sehr ähnlich sind, was sie zu einem äußerst nützlichen Modell macht, aber sie sind mit hohen Kosten und eigenen ethischen Problemen verbunden. Sie scheinen einige der charakteristischen Merkmale von HD nachzuahmen, die beim Menschen auftreten, wie Hirnatrophie und motorische Beeinträchtigungen, die denen ähneln, die bei menschlichen Patienten beobachtet werden.
Vom Käfig ans Krankenbett
Wir hoffen, dass dieser Überblick hilft zu erklären, wie und warum Tiermodelle uns helfen können, HD zu verstehen und Behandlungen zu entwickeln. Forscher glauben, dass diese Modelle ein entscheidender Schritt auf dem Weg zur Entwicklung wirksamer Behandlungen für den Menschen sind. Keines ist perfekt, aber indem wir ein Gesamtbild aus Informationen zusammensetzen, die aus verschiedenen Huntington-Krankheitsmodellen gesammelt wurden, können wir herausfinden, welche Entdeckungen und Medikamente am besten für Tests am wichtigsten „Modelltier“ von allen geeignet sein könnten: dem Menschen.
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